• на главную
  • Купить односторонние поисковые. Магнит поисковый где купить nuzhnye-veshchi.ru.
  • admin@modernmif.ru
 
 



.
лучший выход - это Меховые накидки на сиденья Екаеринбург каталог накидок на сиденья avtochehol-ekb.ru. , и вам не придется переживать . Лесные уч-ки в новом охраняемом - . Квартиры, дома, офисы на продажу.
 
 
.
Предыдущая | Содержание | Следующая

Клиническая фармакология антиаритмических препаратов

Основные фармакокинетические свойства, взаимодействие и дозировки антиаритмических препаратов представлены в табл. 28, 29. Как видно из этих данных, многие препараты об­разуют соединения с белками и большинство из них метаболи-зируется печенью. При этом у некоторых антиаритмических средств образуются фармакологически активные метаболиты, что обусловливает несоответствие между их концентрацией в крови и фармакологическим эффектом и вариабельность выраженности прямого и побочных действий. Последнее свя­зано с вариабельностью активности соответствующих пече-



 



 


 


ночных ферментов, которая в ряде случаев детерминирована генетически и (или) является результатом фармакокинетиче-ских взаимодействий.

Время, необходимое для достижения устойчивой концент­рации препарата в плазме крови при систематическом при­еме, достигается примерно спустя 3,3 периода полувыведения. Для более быстрого получения терапевтического эффекта ле­чение начинают с назначения нагрузочных доз. Такую такти­ку используют при применении лидокаина, амиодарона, ново-каинамида, хинидина и бретилия. Если у препарата имеется активный метаболит, при определении кратности его приема в течение суток необходимо учитывать также период полувы­ведения дочернего вещества. Например, в первое время после начала клинического применения энкаинида, период полужиз­ни которого, согласно результатам измерений, был равен в среднем 2 ч, препарат назначали каждые 4 ч. При этом обра­щала на себя внимание значительная частота развития побоч­ных эффектов, что, как было обнаружено впоследствии, было связано с накоплением активного и более сильно действующе­го метаболита О-дезметилэнкаинида, период полувыведения которого составляет около 10 ч.

При наличии почечной недостаточности во избежание ток­сичности дозу препаратов, выделяющихся с мочой, следует уменьшить. Это касается и лекарственных средств, которые метаболизируются в печени, в случаях выраженной дисфунк­ции органа, например при циррозе. Снижение печеночного кровотока и как следствие — клиренса препаратов наблюдает­ся также при тяжелой застойной сердечной недостаточности. Такое изменение фармакокинетики наиболее выражено у ли­докаина, уменьшение клиренса которого при этом достигает 40 %.

При выборе антиаритмического препарата у больных с за­стойной сердечной недостаточностью необходимо учитывать выраженность его отрицательного инотропного действия, кото­ рое в той или иной степени оказывают практически все веще­ства этой группы. Кардиодепрессивный эффект наибольший у дизопирамида и верапамила. Далее, в порядке уменьшения его выраженности, препараты можно расположить следующим образом: р-адреноблокаторы, флекаинид, пропафенон, сота-


лол, дилтиазем, хинидин, новокаинамид, лидокаин, токаинидг мексилетин, морицизин, амиодарон, бретилиум.

Хинидин используют в основном для приема внутрь в ви­де сульфата, глюконата и полигалакуроната (содержание хи-нидина составляет соответственно 83,62 и 60 %).

В основе антиаритмического действия лежит блокада быст­рых Na + -каналов, находящихся в активированном состоянии, что вызывает снижение скорости деполяризации в фазе 0 и замедление проводимости. Выраженность этого эффекта воз­растает с увеличением частоты сердечного ритма. Препарат угнетает автоматизм путем увеличения порогового потенциа­ла и уменьшения скорости деполяризации в фазе 4. Прямое электрофизиологическое действие хинидина проявляется уд­линением ПД (главным образом за счет блокады К+-каналов) и эффективного рефрактерного периода предсердий, предсерд-но-желудочкового узла, желудочков и добавочных предсердно- желудочковых проводящих путей и угнетением автоматизма синусового узла, что в денервированном сердце приводит к уменьшению ЧСС, удлинению интервалов А—Н и НV . В кли­ нике, однако, вследствие блокады М2-холинорецепторов, ЧСС и предсердно-желудочковая проводимость часто несколько уве­ личиваются, а рефрактерный период предсердно-желудочково-го узла и интервал А—Я уменьшаются. Этому способствует также активация симпатической части вегетативной нервной системы посредством барорецепторного рефлекса.

Наиболее постоянные изменения ЭКГ под влиянием тера­певтических концентраций хинидина включают увеличение интервала Q — T и ширины комплекса QRS . При сопутствую­щем поражении проводящей системы сердца может отме­чаться умеренное удлинение интервала РО.

Влияние на гемодинамику состоит в периферической вазо-дилатации и снижении АД вследствие блокады ос-адреноре-цепторов. Благодаря лишь слабому отрицательному инотроп-ному действию МОС при этом существенно не снижается и препарат в основном хорошо переносится больными с за­стойной сердечной недостаточностью.

Показатели фармакокинетики до определенной степени зависят от формы препарата. Так, хинидина сульфат всасы­вается быстрее, чем хинидина глюконат, и максимальная кон-


центрация препаратов в крови создается соответственно через 1,5и4ч. Поэтому первый препарат назначают каждые 6 ч, а второй — каждые 8—12 ч. Почками в неизмененном виде выделяется лишь 20—50 % хинидина и основная био­трансформация его осуществляется в печени путем гидрокси-лирования. Основной метаболит — 3-гидроксихинидин — об­ладает относительно слабой антиаритмической активностью. Хинидин оказывает выраженное ингибирующее влияние на цитохром Р450, ответственный за окисление ряда лекарствен­ных веществ в печени по так называемому дебризохиновому пути, jtot путь служит основным механизмом ииотранс-формации энкаинида, пропафенона, метопролола, тимолола и участвует также в метаболизации пропранолола, флекаинида и антикоагулянтов непрямого действия. Блокада цитохрома Р450 хинидином вызывает уменьшение клиренса и удлинение пе­риода полужизни этих препаратов, а также повышение их концентрации в крови, что может приводить к появлению побочных явлений, например кровоточивости при приеме антикоагулянтов непрямого действия. Хорошо известно вза­имодействие хинидина с дигоксином. Вытесняя дигоксин из мест его накопления в тканях, увеличивая всасывание в пи­щеварительном тракте и снижая секрецию в почечных ка­нальцах, хинидин способствует значительному повышению концентрации дигоксина в крови. Этот эффект проявляется после приема первой же дозы хинидина и обусловливает не­обходимость снижения дозы дигоксина в 2 раза сразу после назначения хинидина. Увеличение клиренса хинидина по ме­ре уменьшения его концентрации в плазме крови вызывают фенобарбитал, рифампицин и фенитоин, тогда как цимети-дин и амиодарон дают обратный эффект.

Хинидин применяют в основном внутрь. Для хинидина суль­ фата средняя доза составляет 200—400 мг 4 раза в сутки, для двух других форм — на 30 % выше. Во избежание значительно­ го накопления препарата его дозу при необходимости рекомен­дуют увеличивать не ранее чем через 2—4 дня. Использование нагрузочных доз для быстрого купирования мерцательной аритмии в настоящее время практикуется очень редко ввиду их токсичности. Терапию проводят под контролем величины интервала О—Т, не допуская его удлинения более чем на 25 %.


Хинидин эффективен как при суправентрикулярных, так и при желудочковых нарушениях ритма. Сочетание с мексиле-тином и токаинидом, обладающими иной кинетикой взаимо­действия с Na + -каналами, позволяет повысить терапевтичес­кий эффект лечения желудочковых аритмий, используя меньшие дозы обоих препаратов.

Осложнения фармакотерапии отмечаются примерно у 30 % больных. Самыми распространенными являются побоч­ные эффекты со стороны пищеварительного тракта, прежде всего диарея, и центральной нервной системы (головокруже­ние, спутанность сознания, нарушения зрения и слуха, психоз). Среди возможных иммунных реакций чаще всего встречает­ся тромбоцитопения и значительно реже — гемолитическая анемия, лейкопения, кожная сыпь, лихорадка, синдром сис­темной красной волчанки и гепатит. Со стороны сердечно­сосудистой системы самым опасным осложнением является так называемый хинидиновый обморок, обусловленный эпи­зодами полиморфной желудочковой тахикардии типа пиру­эт на фоне значительного удлинения интервала Q —7. Он отмечается у- 1,5—5 % больных и свидетельствует об идио­синкразии к препарату. В целом проаритмический эффект наблюдается в среднем в 15 % случаев. У больных с синдро­мом слабости синусового узла его дисфункция может усугуб­ляться. При мерцании и трепетании предсердий возможно увеличение ЧСС.

Новокаинамид. Применяют внутрь, внутривенно и внутри­мышечно. Электрофизиологические свойства в основном та­кие же, как у хинидина. Несмотря на это, клиническая эффек­тивность обоих препаратов неодинакова, и в случаях отсутст­вия терапевтического эффекта одного другой может оказаться эффективным. Отличительными особенностями новокаинами-Да являются меньшее ваголитическое действие и меньшая выраженность удлинения интервала О—Т, за исключением случаев быстрого ацетилирования (см. ниже).

Влияние на гемодинамику в виде периферической вазоди-латации и артериальной гипотензии выражено только при быстром внутривенном введении. Как и хинидин, новокаина­мид в терапевтических дозах дает минимальный отрицатель­ный инотропный эффект.


Новокаинамид подвергается ацетилированию в печени с образованием активного метаболита N -ацетилновокаинами-да, обладающего выраженными антиаритмическими свойст­вами, обусловленными блокадой К +-каналов при отсутствии влияния на Na + -каналы. Скорость ацетилирования детерми­нирована генетически. У быстрых ацетилаторов, которые со­ставляют примерно 45 % населения, концентрация N -ацетил-новокаинамида в крови значительно возрастает, что может сопровождаться выраженным удлинением интервала ОТ и повышает риск побочных эффектов, так как период полужиз­ни метаболита больше, чем у родительского вещества. Препа­рат выделяется с мочой: 30—60 % в неизмененном виде и ос­тальное количество — в виде N -ацетилновокаинамида.

В отличие от хинидина новокаинамид взаимодействует только с циметидином и ранитидином, которые уменьшают его секрецию в почечных канальцах и увеличивают период полужизни и концентрацию в крови. Последнее отмечается и под влиянием амиодарона.

Доза для приема внутрь — 500—1500 мг каждые 4—6 ч. Ре-тардные формы назначают в дозе от 3 до 7,5 г в 3—4 приема. При необходимости быстрого достижения терапевтического эффекта препарат вводят внутривенно в нагрузочной дозе 10—15 мг/кг со скоростью 25—50 мг в 1 мин под контролем АД, ширины комплекса QRS и продолжительности интервала Q — T (не допускать их увеличения более чем на 25 %). После получения терапевтического эффекта переходят на инфузию 1—4 мг в 1 мин. Внутримышечное введение новокаинамида назначают редко, так как по показателям фармакокинетики оно не имеет преимуществ перед приемом внутрь.

Как и хинидин, новокаинамид эффективен и при супра-вентрикулярных, и при желудочковых аритмиях. Терапевти­ческая эффективность повышается в сочетании с препарата­ми IB класса и р-адреноблокаторами.

Побочные явления в целом такие же, как у хинидина. Наи­более тежелыми являются агранулоцитоз и синдром систем­ной красной волчанки. Последний развивается у 15—25 % больных, принимающих новокаинамид в течение более чем 1 года, чаще у медленных ацетилаторов. У них также чаще от­мечается появление антинуклеарных антител без клиничес-


ких признаков волчанки. Через 1 год эти антитела обнаружи­ваются у 70 % больных и при отсутствии других побочных эффектов не требуют отмены препарата. Тромбоцитопения и осложнения со стороны пищеварительного тракта, а также удлинение интервала Q —Г с возникновением желудочковой тахикардии типа пируэт встречаются реже, чем при лече­нии ханидином.

Дизопирамид (ритмилен) представляет собой рацемичес­кую смесь D - и L -изомеров. Препарат назначают внутрь.

Электрофизиологические свойства сходны с таковыми хи-нидина и новокаинамида. Блокируя М2-холинорецепторы, проявляет также ваголитическую активность.

В отличие от двух предыдущих представителей IA класса оказывает выраженное отрицательное инотропное действие. Снижение МОС сопровождается повышением ОПСС.

Подвергается биотрансформации в печени с образованием активных алкилированных метаболитов, на долю которых приходится примерно 45 % выделяемого с мочой препарата. Метаболизация повышается под влиянием фенитоина, барби­туратов и рифампицина, активирующих печеночные фермен­ты, что приводит к снижению концентрации дизопирамида в плазме крови.

Средняя доза — 100—150 мг внутрь 4 раза в сутки, для ре-тардных форм — 300 мг 2 раза в сутки. Для более быстрого получения эффекта иногда используют нагрузочную дозу не-ретардной формы 300 мг.

Эффективен при лечении различных видов суправентри-кулярных и желудочковых аритмий.

Большинство побочных явлений связано с холинолитичес-ким действием дизопирамида. К таким побочным эффектам, которые служат причиной отмены препарата примерно в 10 % случаев, относятся сухость во рту, задержка мочи, запор, на­рушения зрения. По сравнению с другими представителями IA класса осложнения со стороны пищеварительного тракта, центральной нервной системы и системы крови встречаются значительно реже, а волчаночный синдром не характерен. Тя­желым побочным эффектом является усугубление застойной сердечной недостаточности, что отмечается более чем у 50 % больных с этим диагнозом, вплоть до развития острой сердеч-


ной недостаточности. Появление признаков сердечной недо­статочности у больных, у которых она ранее отсутствовала, описано в 5 % случаев. Проаритмический эффект, включая желудочковую тахикардию типа пируэт и дизопирамид-ный обморок, отмечен примерно в 9 % случаев.

Лидокаина гидрохлорид (ксилокаин) — кратковременно действующий антиаритмический препарат для парентераль­ного введения.

В терапевтических концентрациях является довольно сла­бым блокатором быстрых Na + -каналов и в отличие от препа­ратов IA класса в физиологических условиях не вызывает существенных изменений продолжительности ПД и эффек­тивного рефрактерного периода волокон Гиса—Пуркинье и сократительного миокарда либо немного ее укорачивает. В ишемизированном миокарде, однако, его способность замед­лять проводимость и увеличивать отношение продолжительно­ сти эффективного рефрактерного периода к ПД значительно возрастает, что обусловливает его эффективность при арит­миях типа ри-энтри. Лидокаин также подавляет автоматизм в миокарде желудочков. Препарат практически не влияет на электрофизиологические свойства предсердий, предсердно-же- лудочкового узла и добавочных проводящих путей и поэтому неэффективен при суправентрикулярных аритмиях. Сведения о способности усугублять дисфункцию синусового узла и про­водящей системы сердца у больных с их сопутствующим по­ражением противоречивы.

В терапевтических концентрациях лидокаин не оказывает существенного влияния на гемодинамику, однако в высоких дозах может вызывать снижение сократимости миокарда, МОС и АД. Благодаря короткому действию этот эффект, од­нако, быстропроходящий.

Из-за низкой биодоступности вследствие метаболизации в печени сразу после всасывания в кишечнике лидокаин не на­значают внутрь. Его деэтилированные метаболиты обладают меньшей антиаритмической активностью по сравнению с ро­дительским веществом и способны оказывать токсическое действие на центральную нервную систему.

После внутривенного струйного введения лидокаин быст­ро покидает внутрисосудистый компартамент (период полу-


жизни — 8 мин), что обусловливает необходимость повтор­ных болюсных введений нагрузочных доз и инфузии поддер­живающих. После перераспределения период полужизни препарата составляет 1,5—2 ч, поэтому при его инфузии без предварительного введения в виде болюса терапевтическая концентрация в крови достигается лишь через 20—60 мин. При сердечной и печеночной недостаточности этот период значительно удлиняется. Когда после достижения устойчиво­го состояния инфузию препарата прекращают, постепенное снижение его концентрации в плазме крови продолжается в течение 8—10 ч.

Поскольку лидокаин применяют главным образом в целях быстрого купирования желудочковых аритмий, терапию начи­нают с внутривенного введения в виде болюса, которое обыч­но повторяют для обеспечения устойчивой терапевтической концентрации препарата в крови. Для больного со стабильной гемодинамикой первая доза обычно составляет 1 мг/кг. Во из­бежание токсического действия на центральную нервную си­стему ее необходимо вводить медленно — в течение более чем 2 мин. Каждые 5—8 мин вводят еще по 50—75 мг препа­рата до получения суммарной нагрузочной дозы 3—4 мг/кг за 20—30 мин, или 225 мг для больного с массой тела 75 кг. Од­новременно с этим начинают инфузию поддерживающих доз, составляющих 20—60 мкг/кг в 1 мин, или 1—4 мг/мин. При застойной сердечной недостаточности концентрация лидока-ина в крови значительно повышается вследствие уменьшения объема распределения, печеночного кровотока и клиренса, по­этому нагрузочная и поддерживающая дозы должны быть снижены примерно в 2 раза. Их уменьшение необходимо так­же при печеночной и почечной недостаточности.

Концентрация лидокаина в плазме крови возрастает при его сочетанном применении с пропранололом и циметидином, что обусловлено снижением кровотока в печени и (во втором случае) также угнетением ферментов, обеспечивающих био­трансформацию препарата.

Лидокаин эффективен только при желудочковых аритмиях и его применяют в основном для их срочного купирования.

Побочные явления обычно развиваются при применении больших доз и быстром введении препарата, чаще у больных


пожилого возраста и с хронической сердечной недостаточнос­тью. Наиболее распространенными являются осложнения со стороны центральной нервной системы — тремор, парестезии, судороги, дизартрия, сонливость, дезориентация, вплоть до ко­ мы. Возможны также тошнота и рвота. Осложнения со сторо­ны сердечно-сосудистой системы в виде угнетения функции синусового узла, его остановки и артериальной гипотензии встречаются редко. При назначении лидокаина для преду­преждения фибрилляции желудочков в ранние сроки инфарк­та миокарда отмечено, однако, повышение частоты асистолии, поэтому в настоящее время препарат в профилактических це­лях больше не применяют. Частота проаритмического эффек­та лидокаина в клинике не установлена и очевидно невелика, возможно, отчасти благодаря быстроте элиминации.

Мексилетин (мекситил) по своей химической структуре и действию очень близок к лидокаину и предназначен для при­ема внутрь.

Электрофизиологические свойства аналогичны таковым лидокаина. Не вызывает существенных изменений гемодина­мики, даже при наличии дисфункции миокарда.

Выделяется в основном путем биотрансформации в пече­ни с образованием неактивных метаболитов. Метаболизация и клиренс мексилетина повышаются при сочетанном приеме барбитуратов, фенитоина и рифампицина, что снижает его терапевтическую эффективность.

Средняя доза — 200 мг 3 раза в сутки, ретардной формы — 360 мг 2 раза в сутки. Эффективен только при желудочковых аритмиях.

Побочные явления преимущественно вне сердечные, имеют дозозависимый характер и в основном такие же, как у лидо­каина. Частота проаритмического эффекта небольшая — ме­нее 5 %. Поскольку мексилетин не вызывает удлинения ин­тервала Q Т и даже может его укорачивать, желудочковая тахикардия типа пируэт не характерна. Препарат в целом хорошо переносится при застойной сердечной недостаточно­сти и может приводить к ее усугублению не более чем в 2— 3 % случаев.

Токаинид (тонокард) — аналог лидокаина. Применяют внутрь для лечения желудочковых аритмий. Средняя доза —


300—400 мг 2—3 раза в сутки. Побочные явления в целом аналогичны таковым лидокаина и мексилетина.

Флекаинид (тамбокор) применяют внутрь. Блокируя быст­рые Na + -каналы и обладая свойствами слабого блокатора К+ -каналов, флекаинид вызывает замедление проводимости и в меньшей степени — удлинение рефрактерного периода в миокарде предсердий, желудочков, предсердно-желудочково-го узла, волокнах Гиса — Пуркинье и добавочных проводящих путях. Как и у других блокаторов Na + -каналов, этот эффект зависит от частоты сердечного ритма, но из-за замедленной диссоциации флекаинида от канала проявляется даже при нормальной ЧСС, приводя к более выраженному, чем у этих препаратов, увеличению ширины комплекса QRS , Удлинение интервала О—Г достигает меньшей выраженности и в основ­ном происходит за счет расширения комплекса QRS . Удлиня­ется также интервал РQ , что довольно часто приводит к развитию предсердно-желудочковой блокады I степени.

Флекаинид дает относительно выраженный отрицатель­ный инотропный эффект и вызывает снижение ФВ левого желудочка.

Препарат на 70 % метаболизируется в печени по дебризохи- новому пути. Благодаря значительному удельному весу почеч­ ной экскреции, изменения фармакокинетики в относительно редких случаях недостаточности цитохрома Р 450 развиваются только при нарушении функции почек. Учитывая медленное выделение (период полужизни в плазме крови — 20 ч), флека­ инид достаточно назначать каждые 12 ч. При сердечной недо­статочности элиминация препарата еще больше замедляется, Циметидин и амиодарон вызывают повышение концентрации флекаинида в плазме крови. При сочетанном приеме с дигок-сином уровень последнего может возрастать.

Лечение обычно начинают с приема 100 мг препарата 2 ра­за в сутки. Примерно через 4 дня после достижения устойчи­вой концентрации в плазме крови при необходимости дозу осторожно увеличивают до 150 мг.

Препарат эффективен как при суправентрикулярных, так и при желудочковых нарушениях ритма. Однако обнаруженное в исследовании CAST (1989, см. выше) повышение летальнос­ти у больных ИБС и заметные проаритмический и кар диод е-


прессивный эффекты при наличии тяжелых заболеваний сердца значительно ограничивают его эмпирическое приме­нение.

Наиболее тяжелые осложнения фармакотерапии развива­ются со стороны сердечно-сосудистой системы в виде усугуб­ления сердечной недостаточности и проаритмического эффек­та. Флекаинид может также усугублять сопутствующие нару­шения функции синусового узла и предсердно-желудочковой проводимости и повышает порог ЭКС на 200 %, что обуслов­ливает необходимость соблюдения предосторожностей при его назначении таким больным. Возрастает также порог элек­трической дефибрилляции. Среди внесердечных побочных эффектов чаще всего встречаются проявления токсического действия на центральную нервную систему, особенно нару­шения зрения (до 15 %), реже — головокружение, слабость, головная боль и тремор. Осложнения со стороны пищевари­тельного тракта — тошнота, рвота, диарея и анорексия — обычно не достигают значительной выраженности.

Энкаинид по своим свойствам, эффективности и перено­симости очень близок к флекаиниду. С учетом этого и после получения результатов исследования CAST (1989) энкаинид практически снят с производства.

Пропафенон (ритмонорм, ритмол) применяют внутрь. В основе электрофизиологического эффекта лежит замедление проводимости вследствие блокады быстрых Na + -каналов. По кинетике начала и прекращения взаимодействия с ними и вы­раженности увеличения продолжительности комплекса QRS препарат занимает промежуточное положение между флека-инидом и хинидином. Как и флекаинид, пропафенон относи­тельно мало удлиняет интервал Q Т, преимущественно за счет расширения комплекса QRS .

По своему химическому строению пропафенон сходен с пропранололом, что предопределяет наличие у него р-адрено-блокирующих свойств, выраженность которых зависит от ско­рости метаболизации в печени (см. ниже) и дозы. Это обуслов­ливает его способность угнетать автоматизм синусового узла в меньшей степени, чем пропранолол, и увеличивать эффектив­ный рефрактерный период предсердно-желудочкового узла и миокарда предсердий.


Пропафенон оказывает отрицательное инотропное дейст­вие, отчасти связанное с блокадой р-адренорецепторов.

Подобно флекаиниду и энкаиниду, метаболизируется в пе­чени по дебризохиновому пути. Основные метаболиты — 5-гидроксипропафенон и N -депропилпропафенон — облада­ют умеренной антиаритмической активностью. У 7—10 % на­селения, имеющих генетически детерминированное снижение активности печеночного цитохрома Р 450, выделение пропафе- нона замедляется. Это приводит к значительному повышению концентрации препарата в крови, что сопровождается нарас­танием р-адреноблокирующего эффекта и нейротоксичности.

Пропафенон вступает в фармакокинетическое взаимодей­ствие со всеми другими препаратами, которые метаболизиру-ются по дебризохиновому пути. Повышение его концентра­ции в крови вызывают хинидин и циметидин. В сочетании с дигоксином уровень последнего возрастает.

Начальная доза — 150 мг 3 раза в сутки. При необходимос­ти ее увеличивают до 300 мг 3 раза в сутки, соблюдая осто­рожность ввиду возможности кардиодепрессивного действия. Эффективен при различных суправентрикулярных и желу­дочковых аритмиях.

Побочные явления сходны с таковыми флекаинида. Со стороны сердечно-сосудистой системы это прежде всего про-аритмический эффект, который отмечен у 3—10 % больных в основном в первые 2 сут лечения и не зависит ни от скорости биотрансформации препарата в печени, ни от быстроты по­вышения дозы. Риск его возникновения возрастает при нали­чии в анамнезе стойкой желудочковой тахикардии или фиб­рилляции желудочков. За счет р-адреноблокирующей актив­ности пропафенон может вызвать предсердно-желудочковую блокаду, главным образом I степени. Реже возникают нару­шения проводимости по волокнам Гиса—Пуркинье. У больных с застойной сердечной недостаточностью возможно ее усугуб­ ление. К внесердечным осложнениям фармакотерапии отно­сятся металлический вкус во рту, тошнота, рвота, запор, слабо выраженные головокружение и головная боль и изредка — кожная сыпь.

Морицизин (этмозин) — производное фенотиазина. При­нимают внутрь.


По своим электрофизиологическим свойствам морицизин не может быть отнесен ни к одному из классов антиаритми­ческих препаратов по систематизации Е. Vaughan Williams , будучи, однако, ближе всего к представителям IA класса. Он обладает мембраностабилизирующей активностью и, блокируя находящиеся в открытом, но инактивированном состоянии быстрые Na + -каналы, уменьшает максимальную скорость де­поляризации в фазу О ПД, а также обладает свойствами мест-ноанестезирующего препарата. По кинетике взаимодействия с этими каналами морицизин занимает промежуточное положе­ние между энкаинидом и лидокаином. Замедляя проведение импульсов через предсердно-желудочковый узел и в миокар­де желудочков, препарат вызывает дозозависимое удлинение интервалов А—Н, РQ , Н V , а также уширение комплекса QRS . Вследствие отсутствия влияния на К + -каналы он не при­водит к существенному удлинению периода деполяризации миокарда желудочков, их эффективного рефрактерного пе­риода и интервала Q Т, а также рефрактерного периода пред-сердно-желудочкового узла, удлиняя, однако, рефрактерный период добавочных путей. Морицизин практически не оказы­вает влияния на проводимость и рефрактерный период мио­карда предсердий.

Дает относительно слабый кардиодепрессивный эффект. Значительная часть морицизина подвергается биотрансформа­ции в печени, что обусловливает его относительно низкую — 30—40 % — биодоступность. Период полужизни значительно увеличивается (до 12 ч) при длительном применении, особен­но у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Начальная доза — 200 мг 3 раза в сутки. При необходимо­сти ее постепенно повышают, обычно на 350 мг в сутки, до 300 мг 3 раза в сутки.

Эффективен при желудочковых аритмиях. По способности подавлять экстрасистолию и нестойкую желудочковую тахи­кардию практически не уступает действию других препаратов I класса при сравнительно меньшей эффективности при по­тенциально фатальных желудочковых аритмиях. Отмеченное в преждевременно прекращенном исследовании CAST II (1992) повышение летальности постинфарктных больных с бессимп­томными желудочковыми аритмиями и ФВ менее 40 % в пер-


вые 2 нед приема не подтвердилось при более длительном наблюдении.

Препарат в целом хорошо переносится. Аритмогенный эф­фект отмечен в 10—15 % случаев и представляет наибольший риск для больных с тяжелой застойной сердечной недоста­точностью и потенциально фатальными желудочковыми арит­миями в анамнезе. Частота усугубления хронической сердеч­ной недостаточности составляет около 3 %. Осложнения со стороны пищеварительного тракта и нейротоксичность выра­жены меньше, чем у других антиаритмических препаратов I класса.

Р-Адреноблокаторы. Клиническая фармакология изложена вт. I . В этом разделе представлены сведения, касающиеся применения р-адреноблокаторов в качестве антиаритмичес­ких средств.

Электрофизиологические свойства проявляются угнетени­ем повышенного автоматизма синусового узла и эктопических очагов, нормализацией повышенной скорости деполяризации в фазу 0 ПД и как следствие — проводимости, удлинением эффективного рефрактерного периода предсердно-желудоч-кового узла при минимальном влиянии на его продолжитель­ность в других клетках сердца и блокадой поздних последепо-ляризаций. В результате отмечается уменьшение ЧСС, увели­чение интервалов А—Я и Р— Q и в ряде случаев укорочение интервала ОТ и замедление анте- и ретроградной проводи­мости по добавочным проводящим путям. Меньшее значение имеет относительно слабо выраженное дополнительное мем-браностабилизирующее действие р-адреноблокаторов, связан­ное с блокадой быстрых Na + -каналов. Таким хинидинопо-добным эффектом в одинаковой степени обладают право- и левовращающие изомеры этих препаратов, тогда как р-бло-кирующее действие присуще лишь их левовращающим изо­мерам.

р-Адреноблокаторы эффективны при желудочковых арит­миях, вызываемых катехоламинами (например, при физичес­кой нагрузке) и ишемией миокарда, а также возникающих при интоксикации сердечными гликозидами и синдроме удли­ненного интервала ОТ. Их с успехом используют для умень­шения частоты желудочкового ритма при суправентрикуляр-


ных аритмиях. р-Адреноблокаторы — единственные анти-аритмические средства, которые снижают летальность в ост­рый период инфаркта миокарда и в отдаленные сроки.

При сопоставимых уровнях блокады р-адренорецепторов все представители этой группы имеют одинаковую антиарит­мическую эффективность.

К возможным побочным явлениям, которые приобретают особенно важное значение при лечении аритмий, относятся развитие и усугубление дисфункции синусового узла в виде синусовой брадикардии и остановки синусового узла, а также возникновение предсердно-желудочковой блокады (но не бло­кады ножек пучка Гиса) и сердечной недостаточности.

Амиодарон (кордарон) — производное бензофурана, сход­ное по химической структуре с тироксином и содержащее 2 атома йода (в весовом отношении — 37 %). Первоначально использовался как антиангинальный препарат.

Электрофизиологические свойства многообразны, благода­ря чему амиодарон занимает особое место среди антиаритми­ческих препаратов. Его основным эффектом, определившим принадлежность к III классу антиаритмических средств, явля­ется блокада К +-каналов, что приводит к увеличению про­должительности ПД и рефрактерного периода, выраженность которого, в отличие от других антиаритмических препаратов, не зависит от ЧСС. Гомогенность этого действия на все клетки миокарда предотвращает дисперсию рефрактерности и вслед­ствие этого значительно уменьшает опасность возникновения ри-энтри, несмотря на подчас значительное удлинение интер­вала Q —Г. Блокируя быстрые Na + -каналы, амиодарон умень­шает скорость деполяризации в фазе О ПД прямо пропорцио­нально величине ЧСС. Препарат обладает также свойствами р- и а-адреноблокатора и блокатора Са2 +-каналов, угнетает автоматизм и предсердно-жслудочковую проводимость, что может проявляться уменьшением ЧСС и удлинением интерва­лов А—Я, НV и РQ при неизмененной продолжительнос­ти комплекса QRS .

Амиодарон не оказывает существенного влияния на сокра­тительную активность миокарда, даже у больных с застойной сердечной недостаточностью. Связанный с его антиадренерги-ческими свойствами прямой кардиодепрессивный эффект ни-


велируется повышением инотропизма в результате увеличе­ния количества входящих в клетки Са2 + как следствие удли­нения периода реполяризации. Благодаря вазодилатирующему действию на периферические и венечные артериолы пре­парат способствует увеличению МОС и коронарного крово­тока.

Амиодарон отличается продолжительным периодом полу­выведения (в среднем 53 дня) и его значительными индиви­дуальными колебаниями (от 1 до 3 мес). Элиминация проис­ходит посредством биотрансформации в печени с образова­нием активного метаболита дезэтиламиодарона, обладающего сходными с родительским веществом электрофизиологичес­кими свойствами и периодом полувыведения (в среднем 60 дней). Отличаясь выраженной липофильностью, амиодарон и его метаболит накапливаются во многих тканях, особенно в жировой, мышечной, печени, легких, селезенке, в первую оче­редь в клеточных мембранах. При прекращении лечения после длительного приема внутрь элиминация амиодарона продол­жается более 9 мес.

Хотя при приеме внутрь максимальная концентрация ами­одарона в плазме крови достигается спустя 4—6 ч, а при вну­тривенном введении — через 30 мин, полное фармакологиче­ское действие наступает значительно позже, после насыще­ния тканевых депо. Продолжительнсть латентного периода действия препарата зависит от дозы и, очевидно, каких-то еще других, пока не установленных факторов. Даже при ис­пользовании больших насыщающих доз (см. ниже) клиниче­ский эффект наступает не ранее чем через 24 ч.

Амиодарон в 2 раза повышает уровень дигоксина в плазме крови за счет угнетения его секреции в почечных канальцах, клиренса в печени и связывания с белками. Потенцирование эффекта антикоагулянтов непрямого действия может слу­жить причиной снижения протромбинового индекса в 2—3 раза и возникновения кровотечений. Это взаимодействие ма­ло зависит от дозы амиодарона и сохраняется в течение не­скольких недель и даже месяцев после прекращения его при­ема. Уменьшая связывание с белками и клиренс в печени и почках хинидина, новокаинамида, дизопирамида и флекаини-да, амиодарон вызывает повышение их концентрации в кро-


ви на 33—50 %. Это проявляется значительным удлинением интервала Q —Г и предрасполагает к возникновению желу­дочковой тахикардии типа пируэт. Из-за однонаправленно­сти угнетающего действия на автоматизм синусового узла и предсердно-желудочковую проводимость нежелательно соче­тать амиодарон с верапамилом и дилтиаземом, а при назна­чении вместе с (3-адреноблокаторами следует соблюдать осто­ рожность.

В связи с отсроченным действием амиодарона для ускоре­ния наступления эффекта используют различные методики на­сыщения. При назначении внутрь общепринятая насыщающая доза составляет от 800 до 1600 мг в сутки (в 2—3 приема) в течение 7—14 дней (в зависимости от эффекта) с последую­щим снижением на 200—400 мг в сутки примерно 1 раз в 1 — 2 нед. При этом амиодарон начинает действовать в среднем через 10 дней. У больных с угрожающими жизни желудочко­выми аритмиями для получения клинического эффекта и до­стижения желаемой концентрации в крови через 12—24 ч прибегают к внутривенному насыщению, которое предусмат­ривает введение 5 мг/кг в виде болюса за 20—30 мин через. центральную вену во избежание флебита, а затем 10—15 мг/кг в сутки путем непрерывной инфузии или в 3 приема в тече­ние 1—3 сут. При отсутствии эффекта и рецидивировании аритмий эту дозу можно увеличить до 20—30 мг/кг в сутки, даже при застойной сердечной недостаточности, и применять в течение 3—5 дней. Для быстрого насыщения можно сочетать внутривенное введение амиодарона с его приемом внутрь или использовать большие дозы таблетированной формы препара­та, например, начиная с 800 мг 3 раза в сутки. Во избежание побочных явлений (см. ниже) поддерживающую дозу следует стремиться снизить до минимума —■ 200 и даже 100 мг в сут­ки (ежедневно или 5 дней в неделю). При недостаточной эф­фективности ее повышают, желательно не более чем до 400 мг в сутки, либо прибегают к сочетанию амиодарона с другими антиаритмическими препаратами, например (3-адреноблокато­ рами, соблюдая меры предосторожности.

Амиодарон используют для купирования и предупрежде­ния практически всех известных видов суправентрикулярных и желудочковых аритмий. Он отличается высокой эффектив-


ностью при эмпирическом назначении в целях вторичной профилактики внезапной смерти и безопасен для больных, перенесших инфаркт миокарда.

Побочные явления обусловлены накоплением препарата в тканях. Хотя при длительном приеме их частота достигает в целом 50—60 %, необходимость в отмене амиодарона возника­ ет значительно реже — у 10—12 % больных. Наиболее часты­ми и в ряде случаев тяжелыми являются внесердечные про­явления токсического действия амиодарона. Более чем у 70 % больных встречаются бессимптомные микроотложения в ро­говице. При этом нарушения зрения в виде расплывчатости изображения и нимбов вокруг контуров предметов возни­кают у б—14 % больных. При отсутствии жалоб плановый офтальмологический контроль не требуется. Второе место по частоте занимают побочные явления со стороны кожи, преж­де всего фоточувствительность (25—55 %). У 1—5 % больных отмечается серое окрашивание кожи на открытых участках. В начале лечения у 15—50 % больных наблюдаются наруше­ния со стороны системы пищеварения — тошнота, анорексия, запор, а также бессимптомное повышение активности пече­ночных ферментов, которое обычно проходит самостоятель­но. Хотя гепатит развивается редко, менее чем у 3 % больных, для его своевременной диагностики рекомендуют контролиро­вать лабораторные показатели функции печени каждые 6 мес, а при их изменении — и чаще. При наличии гепатита амиода-рон противопоказан. Нетяжелые осложнения со стороны нерв­ной системы в виде тремора рук, нарушений сна и головной боли возникают у 20—30 % больных. Более тяжелые рас­стройства, требующие отмены препарата, — экстрапирамид­ные нарушения и периферическая нейропатия — отмечаются менее чем у 5 % больных и, как правило, при приеме боль­ших доз препарата.

Среди экстракардиальных побочных явлений наиболее тя­желыми являются нарушения функции щитовидной железы и пневмофиброз, Из-за значительного содержания йода ами-одарон тормозит превращение Т4 в Т3 путем ингибирования тироксин-5-монодийодиназы, что приводит к стимуляции ги-поталамо-гипофизарной оси и повышению содержания Т4. При этом дезэтиламиодарон, будучи антагонистом тиреоид-


ных гормонов, препятствует связыванию Т3 с его рецептора­ми в клеточном ядре. Таким образом, возможно развитие клинических проявлений как гипо-, так и гипертиреоза, что имеет место в среднем у б % (до 15 %) больных. Значительно чаще — у 20—25 % больных — отмечаются бессимптомные изменения лабораторных показателей функции щитовидной железы. Появление клиники гипертиреоза требует отмены амиодарона и назначения антитиреоидных препаратов, тогда как в ряде случаев симптоматичного гипотиреоза можно про­должить прием амиодарона в меньших дозах в сочетании с заместительной терапией. Для раннего выявления этих ос­ложнений некоторые специалисты рекомендуют плановое определение содержания Т3, Т4 и тиреотропного гормона каждые б—12 мес, что, однако, не является общепринятым. При наличии гипо- или гипертиреоза назначение амиодарона противопоказано.

Диффузный пульмонит с исходом в пневмофиброз и раз­витием рестриктивной дыхательной недостаточности отмечен у 3—7 % больных и, как правило, связан с приемом больших доз препарата. Его диагностика значительно затруднена в связи с неспецифичностью клинической и рентгенологичес­кой картины. Есть мнение о целесообразности планового рентгенологического контроля каждые 6—12 мес. Поражение легких требует немедленной отмены препарата, частично оно обратимо.

Со стороны сердца чаще всего — в среднем у 6 % боль­ных — отмечается симптоматичная брадикардия, которой на­иболее подвержены больные с дисфункцией синусового узла. У 1—5 % больных развивается симптоматичная предсердно-желудочковая блокада. Среди всех собственно антиаритмичес­ких препаратов амиодарон наименее часто дает проаритми-ческий эффект (не более чем у 5 % больных). При этом, не­смотря на подчас значительное удлинение интервала Q —Г, его наиболее грозное проявление — желудочковая тахикар­дия — возникает в среднем у 1 % больных (В. Sing , 1993, и др.), главным образом при некорригированной гипокалиемии и сопутствующей терапии антиаритмическими препаратами I класса. Поэтому значительное, более 500 мс, удлинение ин­тервала Q Т является лишь относительным противопоказа-


нием. По данным исследований последних лет, не отмечается даже редких случаев усугубления застойной сердечной недо­статочности (исследование SSSD , 1993, и др.), о которых со­общалось в более ранних работах, что, возможно, связано с использованием меньших доз. При выраженной сердечной недостаточности рекомендуют избегать больших нагрузочных доз.

Соталол сочетает в себе свойства некардиоселективного р-адреноблокатора без внутренней симпатомиметической ак­тивности и антиаритмического препарата III класса, удлиня­ющего продолжительность ПД. Является рецемической сме­сью D - и L -соталола. После создания препарата его вначале использовали только для лечения стенокардии и артериаль­ной гипертензии. Применяют в основном внутрь.

Сила р-адреноблокирующего действия соталола составляет примерно 1/3 таковой пропранолола. Блокируя 1к, соталол увеличивает продолжительность рефрактерного периода в клетках миокарда предсердий, желудочков, предсердно-желу­дочкового узла, системы Гиса—Пуркинье и добавочных прово­ дящих путей. Замедляет проводимость через предсердно-же-лудочковый узел (интервал АН), не влияя на проведение импульсов в системе Гиса—Пуркинье (интервал И— V ). На ЭКГ это проявляется удлинением интервалов Q Т и РQ при неизмененной ширине комплекса QRS . Отмечается так­же уменьшение частоты синусового ритма. Не действует на Na + - и Са2+-каналы.

За счет [3-адреноблокирующих свойств дает отрицатель­ный инотропный эффект. Его выраженность, однако, замет­но меньше, чем у чистых р-адреноблокаторов благодаря по­ ложительному инотропному действию ионов Са2 + , приток которых в цитоплазму повышается благодаря удлинению ПД. При длительном приеме УОС даже возрастает.

Выделяется почками в неизмененном виде. Вследствие ми­нимальной выраженности связывания с белками и биотранс­формации в печени не вступает в клинически значимое фар-макокинетическое взаимодействие с другими лекарственными препаратами. р-Адреноблокирующее действие, обеспечивае­мое почти исключительно левовращающим изомером, более выражено при назначении относительно меньших доз сотало-


ла, тогда как при использовании высоких доз преобладает эффект блокады К +-тока.

Начальная доза при приеме внутрь — 80 мг 2 раза в сутки. При необходимости ее увеличивают под контролем клиниче­ского состояния и продолжительности интервала Q — Г до 160 и даже 240 мг 2 раза в сутки.

Эффективен при лечении различных видов суправентри-кулярных и желудочковых аритмий. Ввиду отмеченной в не­больших исследованиях ( TEST , 1995, и др.) способности повы­ шать летальность больных с инфарктом миокарда при приме­нении в высоких дозах в ранние сроки заболевания, не реко­мендуют для эмпирического назначения в первые 4 нед. Чи­стый антиаритмический препарат III класса D -соталол в настоящее время не используют. В многоцентровом исследо­вании SWORD ( A . Waldo и соавт., 1996) было показано его существенное неблагоприятное влияние на выживаемость больных с инфарктом миокарда с дисфункцией левого желу­дочка и частоту их смерти от аритмии.

Побочные явления включают осложнения фармакотерапии, связанные с р-адреноблокирующей активностью, и проарит-мический эффект в виде индукции желудочковых аритмий вследствие удлинения интервала О—Т. Последний отмечается у 4—5 % больных и в большинстве случаев проявляется желу­ дочковой тахикардией типа пируэт. Как и при применении других антиаритмических препаратов, риск ее возникновения повышается при удлинении интервала О—Г более чем до 550 мс, а также у больных с выраженной застойной сердечной недостаточностью и желудочковой тахикардией в анамнезе.

Бретилия тосилат (бретилол) — антиаритмический препа­рат для внутривенного введения, который применяют при уг­рожающих жизни желудочковых аритмиях.

Как блокатор К+-каналов оказывает прямое антиаритми­ческое действие на клеточную мембрану, вызывая удлине­ние ПД и рефрактерного периода волокон Пуркинье и со­кратительного миокарда желудочков. Этот эффект более вы­ражен в неишемизированном миокарде, чем в зоне ишемии, что способствует уменьшению дисперсии продолжительнос­ти реполяризации и повышению порога фибрилляции желу­дочков. Непрямое антиаритмическое действие обусловлено


блокадой Р и а-адренорецепторов сердца, которой, одна­ко, предшествует преходящий симпатомиметический эффект вследствие первоначального выделения норадреналина из окон­чаний адренергических нейронов в ответ на накопление в них бретилия.

Влияние на гемодинамику в соответствии с двухфазным действием на адренергические волокна сердца состоит в пер­воначальном увеличении ЧСС и АД, которое через 15—30 мин сменяется их снижением, обусловленным блокадой выделе­ния и повторного захвата норадреналина в адренергических окончаниях. При этом отрицательный инотропный эффект полностью отсутствует,

Вследствие низкой биодоступности при приеме внутрь (20—25 %) препарат применяют только внутривенно.

Начальная насыщающая доза — 5 мг/кг внутривенно струй-но, При необходимости препарат вводят повторно по 5— 10 мг/кг до достижения общей дозы 30 мг/кг. Для поддержания эффекта переходят на инфузию 1—4 мг в 1 мин или вводят по 5—10 мг/кг в виде болюса медленно каждые б ч.

Эффективен только при желудочковых аритмиях. Благода­ря выраженным антифибрилляторным свойствам, бретилий относится к препаратам I ряда при фибрилляции желудочков. Часто эффективен также при стойкой желудочковой тахикар­дии, рефрактерной к лидокаину и другим препаратам. Являет­ся препаратом II ряда при лечении желудочковой тахикардии типа пируэт. Не рекомендуют применять для купирования желудочковой экстрасистолии и длительной профилактики же­лудочковых аритмий.

Побочные явления связаны с влиянием на симпатическую часть вегетативной нервной системы. Среди них наиболее тя­желым является артериальная гипотензия, которая может возникать через 15 мин и более после начала лечения. При быстром введении препарата возможны тошнота и рвота.

Блокаторы кальциевых каналов верапамил и дилтиазем (см. также т. I ) вызывают удлинение рефрактерного периода и замедление проводимости в клетках предсердно-желудоч-кового узла и в меньшей степени — синусового, не оказывая существенного влияния на электрофизиологические свойства сократительного миокарда предсердий, желудочков и воло-


кон Гиса—Пуркинье. Это способствует устранению ри-энтри на уровне предсердно-желудочкового соединения и проявля­ется удлинением интервалов АН и РQ без изменения продолжительности интервалов H — V , Q —Г и комплекса QRS . Верапамил может несколько укорачивать рефрактерный пе­риод добавочного проводящего пути, что не свойственно дил-тиазему. В результате угнетения медленной диастолической деполяризации, связанной с медленным током Са2 + , оба пре­парата подавляют автоматизм синусового узла и волокон Пуркинье. При этом степень уменьшения частоты синусово­го ритма зависит также от выраженности периферического вазодилатирующего эффекта препаратов, следствием которо­го является рефлекторное повышение ЧСС. Верапамил и дил-тиазем оказывают также кардиодепрессивное действие, кото­рое у дилтиазема выражено меньше, чем у верапамила.

В качестве антиаритмических препараты используют для лечения суправентрикулярных аритмий. Они наиболее эф­фективны для купирования и предупреждения предсердно-желудочковой узловой тахикардии и уменьшения частоты ритма желудочков при мерцании и трепетании предсердий. При желудочковой тахикардии у больных с органическими заболеваниями сердца, прежде всего ИБС, они противопока­заны, так как при внутривенном введении способны вызы­вать ухудшение гемодинамики и рефлекторную активизацию симпатико-адреналовой системы. Препараты, однако, дают хороший эффект при редкой форме желудочковой тахикар­дии с графикой блокады правой ножки пучка Гиса, возника­ющей при отсутствии видимой органической патологии сер­дечно-сосудистой системы.

Аденозин (аденокард) — агонист пуринергических рецеп­торов клеточной мембраны. В организме образуется вне и внутри клеток путем дефосфорилирования АТФ или гидроли­за S -аденозилгомоцистеина. Метаболизируется с помощью аденозиндеаминазы с образованием инозина либо подвергает­ся фосфорилированию с образованием аденозинмонофосфата. Возбуждение пуринергических рецепторов посредством G белка вызывает увеличение выходящего тока IK ( Ach [ Ado ) что приводит к гиперполяризации, укорочению ПД и угнетению автоматизма клеток синусового узла и предсердий. Аденозин


оказывает также непрямое электрофизиологическое действие путем ингибирования аденилатциклазы, активируемой кате-холаминами. В результате уменьшаются пейсмекерный входя­щий ток Na + If и медленный ток Са2+. Аденозин значительно замедляет предсердно-желудочковую проводимость (интервал АН], уменьшает амплитуду и длительность ПД клеток пред-сердно-желудочкового узла. Не обладая непосредственным влиянием на ПД волокон Гиса—Пуркинье и сократительного миокарда желудочков, препарат блокирует действие на него катехоламинов. Аденозин обычно не влияет на проведение по добавочным предсердно-желудочковым проводящим путям, реже, укорачивая рефрактерный период, улучшает антеград-ную проводимость по ним.

При быстром внутривенном введении отмечается двухфаз­ное влияние аденозина на гемодинамику. Возбуждая хеморе-цепторы сонного синуса, он сначала повышает АД и уменьша­ет ЧСС, а затем примерно через 15 с вызывает периферичес­кую вазодилатацию и тахикардию. Активация хеморецепторов приводит также к стимуляции дыхания,

Попав в кровь, аденозин быстро метаболизируется в плазме крови и клетках, главным образом в эритроцитах и эндотели-оцитах. Поэтому максимум его фармакологического действия при введении в периферическую вену достигается через 30 с, а в центральную — через 10—20 с. Блокируя транспорт адено­зина внутрь клеток, дипиридамол усиливает его действие. Об­ ратный эффект дают теофиллин и другие метилксантины как блокаторы ггуринергических рецепторов.

Препарат вводят только внутривенно струйно быстро, за 1—2 с. Начальная доза — 6 мг (50 мкг/кг). При неэффектив­ности через 1—2 мин вводят еще 12 мг и при необходимости повторяют введение препарата до получения терапевтическо­го эффекта или проявления осложнений фармакотерапии.

Аденозин эффективен при суправентрикулярных тахикар-Аиях, особенно предсердно-желудочковой узловой, а также при редком варианте желудочковой тахикардии, образующей­ся в выносящем тракте правого желудочка и индуцируемой физической или эмоциональной нагрузкой, В целом, проявляя свойства непрямого блокатора Са2 +-каналов, по спектру сво­его антиаритмического действия он сходен с  верапамилом.


Побочные эффекты возникают довольно часто, у 40—60 % больных, но благодаря кратковременности действия аденози-на проходят менее чем через 1 мин. Наиболее частыми явля­ются ощущения прилива, давления в груди, нехватки воз­духа. Реже отмечаются тошнота, головная боль, потливость, сердцебиение и нарушение зрения. Возможны преходящая предсердно-желудочковая блокада, остановка синусового узла и синусовая брадикардия. На фоне последней могут появлять­ся желудочковые экстрасистолы и в единичных случаях — значительное удлинение интервалов ОТ и желудочковая тахикардия типа пируэт. Уменьшение продолжительности ПД в миокарде предсердий может приводить к возникнове­нию мерцательной аритмии, которая представляет сущест­венную опасность при синдроме Вольф фа—Паркинсона—Уай­ та. Быстро купировать тяжелые осложнения, которые могут развиваться при лечении аденозином, позволяет внутривен­ное введение эуфиллина.

Аденозин противопоказан при дисфункции синусового уз­ла и предсердно-желудочковой блокаде II — III степени. У больных с исходным удлинением интервала ОТ и бронхо-обструктивным синдромом аденозин следует применять с большой осторожностью.

Сердечные гликозиды (см. более подробно в т. IJ .Электро­ физиологическое действие на миокард терапевтических доз обусловлено повышением активности блуждающего нерва. Оно проявляется главным образом угнетением автоматизма синусо­ вого узла, обычно слабо выраженным, и удлинением рефрак­терного периода предеердно-желудочкового узла и его прово­димости. Последнее отмечается и в части миокарда предсер­дий, которая иннервируется блуждающим нервом. При этом препараты не оказывают существенного влияния на миокард желудочков, который имеет очень скудную парасимпатичес­кую иннервацию. Хотя, согласно отдельным сообщениям, сти­муляция блуждающего нерва может способствовать сниже­нию автоматизма миокарда желудочков и повышению порога их фибрилляции, в клинике этот эффект не отмечается. Гли­козиды укорачивают рефрактерный период добавочных про­водящих путей. В токсических дозах гликозиды вызывают появление поздних последеполяризаций вследствие повыше-


ния внутриклеточного содержания Са2+ и активируют сим­патическую часть вегетативной нервной системы, что приво­дит к патологическому автоматизму в мышечных волокнах предсердий, желудочков, предсердно-желудочкового соеди­нения и системы Гиса—Пуркинье. Это сопровождается уко­рочением ПД и интервала Q Т, а также характерными изме­нениями сегмента ST .

Насыщающая доза для дигоксина—1—1,5 мг, или 8— 12 мкг/кгг — при внутривенном введении дает заметный элек­трофизиологический эффект через 15—30 мин, который до­стигает максимума через 1,5—4 ч, а при приеме внутрь — соответственно через 1—2 и 4—6 ч.

Сердечные гликозиды (дигоксин, реже дигитоксин) при­меняют для уменьшения частоты желудочкового ритма при мерцании и трепетании предсердий и при других суправен-трикулярных аритмиях. При этом они противопоказаны при наличии добавочных предсердно-желудочковых проводящих путей.

Для проаритмического эффекта сердечных гликозидов, развивающегося при интоксикации этими препаратами, наи­более характерно возникновение предсердной тахикардии с предсердно-желудочковой блокадой, ускоренного ритма пред­сердно-желудочкового соединения, желудочковой аллоритмии и так называемой фасцикулярной желудочковой тахикардии с узкими (< 0,12 с) комплексами QRS с графикой блокады пра­вой ножки пучка Гиса или по типу двунаправленной. Сопут­ствующая дисфункция синусового и предсердно-желудочково­го узлов способствует развитию выраженной синусовой бради-кардии с периодами блокады выхода импульсов из синусового узла и предсердно-желудочковой блокады выше I степени. Для лечения вызываемой гликозидами предсердной тахикар­дии препаратом выбора является фенитоин (дифенин), а желу­дочковых нарушений ритма — лидокаин. При этом следует по возможности избегать электрической кардиоверсии в связи с высоким риском возникновения фибрилляции желудочков вследствие повышенной возбудимости их миокарда. При необ­ ходимости проведения электроимпульсной терапии по жиз­ненным показаниям рекомендуют использовать разряды мень­шей, чем обычно, мощности.


.