• на главную
  • admin@modernmif.ru
 
 



.
Диплом где купить. Столы стулья от производителя - . Столы от 5000 рублей
 
 
.
Предыдущая | Содержание | Следующая

Атеросклероз

Атеросклероз (от греч. athere кашица и skleros твердый) представ­ляет собой одну из форм артериосклероза, то есть утолщения и уплотнения артериальной стенки. Этот термин был предложен FJ . Marchand в 1904 г . для обозначения характерного очагового поражения интимы и медии артерий крупного и среднего калибра, преимущественно аорты и ее вет­вей. Другими, неатерогенными, формами артериосклероза являются локальный кальциноз Менкенберга (при локализации в устье аорты служит одной из причин его стеноза) и артериолосклероз, который играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии.

Эпидемиология. Стенозирующий атеросклероз и связанные с ним тромбоэмболии являются основной причиной заболеваемости и смертности населения экономически развитых стран. Это связано с характером питания, уменьшением физической активности, а также в определенной мере с генетической предрасположенностью. В некоторых из этих стран, в частности в США, Финляндии, Бельгии и Австралии, пик этой эпидемии XX века имел место в 60е годы. Достигнутое в них за последние 20 лет снижение смертности от связанных с атеросклерозом заболеваний, особенно ИБС, (более чем на 30 %) доказывает реальность и перспективность модификации факторов риска в популяционном масштабе в результате осознания их значения населением. Однако в большинстве стран, в том числе в нашей, рост заболеваний, связанных с атеросклерозом, продолжается.

Патологическая анатомия.

Морфологическим субстратом атеросклероза являются: I ) жировое пятно, или полоска; 2) фиброзная бляшка; 3) так называемые осложненные поражения.

Жировые пятна, или липидные полоски, представляют собой началь­ную стадию атеросклеротического поражения сосуда. Они характеризуются очаговым накоплением в интиме содержащих липиды гладкомы шечных клеток и скевенджеровмакрофагов — так называемых пенистых клеток, которые образуются из моноцитов крови. Они имеют вид желтоватых или белесоватых пятен на поверхности интимы, не вызывают сужения просвета сосуда и какихлибо симптомов. Первые жировые пятна появляются в аорте к 10 годам жизни и к 25 годам занимают 30— 50 % ее поверхности. Последующее их распространение, однако, замедляется и в дальнейшем они частично подвергаются полной регрессии, частично превращаются в фиброзные бляшки.

Фиброзная бляшка (рис. 57) состоит из внутреннего ядра и фиброзной покрышки. Ядро представляет собой очаг некроза и имеет вид кашицеобразной массы — отсюда и название заболевания. Ядро содержит располагающиеся внеклеточно кристаллы свободного холестерина и его эфиров, преимущественно гематогенного происхождения, клеточный дет­рит и кристаллы кальция.

Сверху ядро покрыто фиброзной покрышкой, или шапочкой. Она состоит из нагруженных липидами пролиферирующих гладкомышечных клеток, которые проникли в интиму через внутреннюю эластическую мембрану, пенистых клеток и коллагеновых волокон. Именно благодаря пролиферации гладкомышечных клеток бляшка выступает в просвет со­суда, вызывая его сужение. Первые бляшки появляются в возрасте стар­ше 20 лет в брюшной части аорты, затем в коронарных и сонных артериях и позже — в позвоночных, церебральных, почечных, брыжеечных и магистральных артериях нижних конечностей, преимущественно в обла­сти устьев бифуркаций и в местах отхождения ветвей. При этом верхние конечности практически не поражаются. У мужчин бляшки возникают значительно раньше, чем у женщин.

Осложненные поражения включают: 1) изъязвление покрышки с прилипанием тромбоцитов, тромбозом либо заживлением язвы с усугублением сужения артерии; 2) кровоизлияния в результате разрыва истонченной растрескавшейся покрышки или в основание бляшки; 3) истончение медии под бляшкой из-за прогрессирующего некроза ее клеток с образованием аневризм. Во внутренней оболочке накапливаются Са2+, которые осво­бождаются при некрозе гладкомышечных клеток и разрушении тромбоцитов. Артериальная стенка между отдельными бляшками обычно интактна.

Клинические проявления атеросклероза возникают в далеко зашедшей стадии патологического процесса и связаны со значительным суже­нием просвета артерии и осложненными атеросклеротическими поражениями.

Патогенез. В 1912 г. Н.Н.Аничков в Петербурге и С.С.Халатов в Москве показали, что накопление холестерина в организме кроликов приводит к образованию атеросклеротических бляшек в аорте и других артериях, куда холестерин попадает из плазмы крови. Это положило начало знаменитой холестериновой теории атеросклероза, подтверждением которой могут служить значительное содержание холестерина в бляшках и раннее развитие атеросклероза при семейной и некоторых других гиперхолестеринемиях.

Объяснение механизмов прогрессирования атеросклероза дает так называемая теория реакции на повреждение, основа которой была заложена Р.Вирховым в XIX в. Она базируется на сходстве изменений сосудистой стенки, характерных для атеросклероза, с ее реакцией на экспериментальное повреждение и предусматривает:

1) повреждение эндотелия;

2) освобождение факторов, вызывающих миграцию гладкомышечных клеток через внутреннюю эластическую мембрану и их пролиферацию в интиме;

3) синтез мышечными клетками коллагена, эластина и протеогликанов;

4) внутри и внеклеточное накопление липидов;

5) образование тромба.

Роль повреждения э н д о т е л и я . Эндотелий интимы постоянно подвергается воздействию факторов, способных вызывать нарушение нормального функционирования клеток, их плотного прилегания друг к другу и к подлежащей соединительной ткани. Основными причинами повреждения эндотелия являются: 1) гиперлипидемия; 2) механические факторы — повышение стеночного напряжения при артериальной гипер тензии, особенно выраженное в местах бифуркации или ветвления артериальных стволов. Именно поэтому атеросклероз редко развивается у лиц с уровнем холестерина меньше 4 ммоль/л и не поражает вены как сосуды низкого давления. Повреждение эндотелия может возникать и в участках спазма артерии вследствие механического воздействия напряжения сдвига или сдавления эндотелия из-за сужения сосуда; 3) в эксперименте и клинике доказанная возможность индуцирования атеросклероза некоторыми вирусами, в частности герпеса, цитомегаловирусами и вирусами Эпштейна—Барр. Активации вирусной инфекции способствуют угнете­ние иммунологической реактивности при хронических стрессах и курение; 4) циркулирующие иммунные комплексы; 5) оксид углерода и артериальная гипоксемия при курении; 6) циркулирующие катехоламины при стрессе путем вазоконстрикции и агрегации тромбоцитов.

В случае повреждения эндотелия происходят его дексвамация с обнажением тромбогенного субэндотелиального коллагена и нарушение син­теза простациклина и проницаемости для макромолекул плазмы крови. В результате создаются условия для адгезии и агрегации тромбоцитов и микротромбообразования, а также отложения в сосудистой стенке плазменных липопротеинов и белков.

Роль тромбоцитов. Освобождающиеся из гранул пластинок био­логически активные вещества включают мощный митогенный фактор — так называемый фактор роста тромбоцитов, который стимулирует миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток в местах повреждения. Хемотаксическими свойствами обладает также ртромбоглобулин пластинок, а тромбоксан А2 усугубляет их агрегацию и местную вазоконст рикцию. Протеолитические ферменты тромбоцитов, например, эластаза, способствуют разрушению базальной мембраны сосуда. Таким образом, атерогенез тесно связан с активацией тромбоцитов и микротромбообра зованием.

Роль гладкомышечных клеток. Пролиферирующие мышеч­ные клетки являются источником образования волокон и основного ве­щества соединительной ткани и местом аккумуляции липидов, а также, как важная составляющая бляшки, вызывают сужение просвета сосуда. Некоторые авторы высказывают предположение о сходстве атерогенеза с доброкачественным опухолевым ростом, обусловленным пролиферацией отдельных мышечных клеток в результате мутаций под действием вирусов или химических веществ (моноклональная гипотеза атерогенеза).

Роль моноцитов (макрофагов) . Моноциты крови, прилипая к измененному эндотелию и выступая в роли скевенджеров — мусорщиков, с помощью соответствующих рецепторов захватывают ацетилиро ванные и частично окисленные в результате перекисного окисления Л ПНП плазмы крови. Превратившись таким образом в так называемые пенистые клетки, то есть макрофаги, содержащие большое количество эфиров холестерина, они мигрируют в стенку артерий. Эндотелий, перегруженный пенистыми клетками, начинает сокращаться, что приводит к наруше­нию его целостности, обнажению коллагена и прилипанию тромбоцитов. Кроме того, моноциты выделяют хемотоксический фактор пролиферации мышечных клеток и секретируют эластазу и коллагеназу, участвующие в разрушении внутренней эластической мембраны.

Регрессия атеросклероза. При значительном и стойком снижении содержания атерогенных липопротеинов в крови возможно умень­шение атеросклеротической бляшки в размерах за счет мобилизации эфиров холестерина пенистых клеток и частично его кристаллов в ядре. Этот процесс протекает, однако, очень медленно, так как время круговорота холестерина в бляшке составляет примерно 1,5—3 года. Параллельно повышается содержание коллагена в фиброзной покрышке и происходит ее уплотнение. Поскольку бляшка по крайней мере на 25 % состоит из холестерина, значительное уменьшение его содержания может приводить к

Фактор риска Характеристика фактора риска

Мужской пол

Отягощенный семейный анамнез Инфаркт миокарда или внезапная

в отношении ранней ИБС сердечная смерть в возрасте до 55 лет

у родителей, родных братьев или сестер Гиперлипидемия

Курение сигарет Более 10 в день на время обследования

Артериальная гипертензия
Снижение холестерина ЛПВП < 35 мг/дл, или < 0,9 ммоль/л,

более чем в 2 определениях Сахарный диабет

Сосудистые заболевания головного
мозга или стенозирующее поражение
периферических артерий в анамнезе
Выраженное ожирение Избыточная масса тела более 30 %

функционально значимому увеличению просвета артерии при ее резком стенозе (более 75 %). В то же время стенки сосуда остаются склерозирован ными и могут утрачивать способность к дилатации.

Этиология. Клинические и биохимические признаки, которые встречаются значительно чаще среди лиц, у которых развивается атеросклероз, чем у населения в целом, получили название факторов риска этого заболевания. Следует подчеркнуть, что статистическая зависимость не обязательно означает причинную связь. Такая связь доказана, например, в от­ношении повышенного содержания ЛПНП, в то время как точные меха­низмы подверженности этому заболеванию мужчин неизвестны.

Значение концепции факторов риска для профилактической кардиологии трудно переоценить. Их идентификация основывается на многочисленных исследованиях типа опыт — контроль, то есть сравнении частоты тех или иных признаков в больших группах больных ИБС и лиц без ее явных проявлений, и в проспективных наблюдениях. Такие многолетние наблюдения особенно ценны, так как позволяют определить значимость и независимость отдельных факторов в отношении развития заболевания среди лиц, здоровых на начало наблюдения. Эталоном может служить известное фремингемское исследование, начатое в 1947 г. в США в небольшом городке Фремингеме и продолжающееся до сих пор. Перво­начально было обследовано около 5000 человек, у которых впоследствии определяли частоту ИБС, то есть коронарного атеросклероза, и его факторы риска.

Наличие хотя бы одного фактора риска подразумевает большую вероятность развития клинических проявлений атеросклероза, чем при их отсутствии, причем в более ранние сроки. С увеличением числа факторов риска эта вероятность возрастает, а сроки укорачиваются.

Наиболее значимыми факторами являются гиперлипидемия, то есть повышение содержания в плазме или сыворотке крови общего холестерина и триглицеридов, артериальная гипертензия и курение. Потенциально обратимы, по крайней мере, частично, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет. Доказано, что коррекция этих так называемых модифицируемых факторов риска снижает вероятность атеросклероза и ИБС. Большинство факторов риска оказывают свое неблагоприятное влияние, взаимодействуя друг с другом (схема 6).

Роль нарушений липидного обмена. Распространенность нарушений обмена липидов чрезвычайно велика и тесно коррелирует с частотой атеро­склероза и ИБС. Так, среди мужчин 40—59 лет, жителей экономически развитых стран Запада, повышение уровня общего холестерина в плазме крови имеет место в 4557 % случаев.

Основными липидами плазмы крови являются свободные, то есть не этерифицированные, жирные кислоты, триглицериды, фосфолипиды и эфиры холестерина.

Большая часть жирных кислот образуется в печени из углеводных предшественников. Лишь линолевая кислота и продукт ее метаболизма — арахидоновая кислота не синтезируются в организме и являются незаменимыми аминокислотами. Свободные жирные кислоты на самом деле циркулируют в крови в соединении с альбуминами. Они поступают в кровь из пищи или жировой ткани, где откладываются в виде триглицеридов и впоследствии мобилизуются с помощью липопротеинлипазы. Скорость обмена свободных жирных кислот очень высока — каждую минуту утили­зируется 20—40 % их количества в плазме крови. Окисление свободных жирных кислот является важным источником энергии, в частности в сердце. Ббльшая часть свободных жирных кислот реэтерифицируется в печени с образованием триглицеридов и фосфолипидов.

Триглицериды представляют собой эфиры жирных кислот и гли­церина. Экзогенные, пищевые, триглицериды ре синтезируются в клетках тонкой кишки из моноглицеридов и поступают через лимфатическую систему в кровоток в виде хиломикронов. Эндогенные триглицериды синтезируются главным образом в печени из свободных жирных кислот, откуда они транспортируются кровью в составе ЛПОНП.

Фосфолипиды синтезируются почти во всех тканях, но больше всего в печени. Как и свободный холестерин, они являются существенными составляющими клеточных мембран, а в плазме крови играют важную роль в обеспечении растворимости липопротеиновых частиц.

Холестерин находится в организме в виде как свободного стерина, так и эфиров одной из жирных кислот. Эфиры холестерина преобладают в плазме крови и атеросклеретической бляшке. Холестерин частично поступает с пищей в составе хиломикронов и частично синтезируется. Способностью к синтезу обладает большинство клеток, но главным образом он осуществляется в печени. Основные метаболиты холестерина — желчные кислоты, которые образуются исключительно в печени.

Кроме свободных жирных кислот, все липиды, будучи нерастворимы в воде, находятся в плазме крови в виде комплексов — липопротеи н о в, которые обеспечивают их транспорт. Липопротеины представляют собой сферические частицы различного размера, состоящие из свободного и этерифицированного холестерина, триглицеридов, фосфолипидов и белков, относительные количества которых варьируют. Внутри находится гидрофобное ядро из плотно упакованных молекул триглицеридов и эфиров холестерина. Снаружи оно покрыто слоем из фосфолипидов, обеспе­чивающих стабилизацию липопротеиновой частицы в растворенном состоянии, а также небольшого количества свободного холестерина и белков — аполипопротеинов, или апопротеинов 5 классов — А, В, С, Д и Е. Апо протеины выполняют три основные функции: 1) взаимодействуя с фосфо липидами, помогают солюбилизировать эфиры холестерина и триглице­риды; 2) регулируют взаимодействие липидов с ферментами — липопротеинлипазои и др.; j ) ооеспечивают связывание липопротеинов со специфическими рецепторами клеточной мембраны в местах их усвоения.

С помощью ультрацентрифугирования плазмы крови выделяют 5 основных классов липопротеинов в зависимости от плотности, которые различаются также по размерам, относительному содержанию различных липидов, составу апопротеинов и электрофоретической подвижности (табл. 15).

Внутрисосудистый и тканевый метаболизм липидов и липопротеинов различных классов схематически представлен на схеме 7. Экзогенные липиды триглицериды и холестерин (примерно 100 г и 1 г в сутки соответственно) внутри эпителиальных клеток кишечника, где они всасываются, инкорпорируются в крупные липопротеиновые частицы — хи­ломикроны. Основной функцией хиломикронов является транспорт пи­щевых триглицеридов, из которых они состоят на 90 %, и холестерина через лимфу в плазму крови. Попадая в капилляры жировой ткани и мышц, они взаимодействуют с липопротеинлипазой, которая связана с гликозаминогликанами на наружной поверхности эндотелия капилляров. Этот процесс активируется апоСП хиломикронов. В результате гидролиза из хиломикронов освобождаются свободные жирные кислоты и моногли цериды, которые поступают в адипоциты и мышечные клетки и метабо лизируются, а хиломикроны превращаются в так называемые ремнантные частицы, относительно бедные триглицеридами и богатые эфирами холе­стерина. Ремнанты (остатки) захватываются рецепторами печени, распознающими и связывающими апоЕ, и в результате рецепторопосредован ного эндоцитоза поступают внутрь гепатоцита. Таким образом, в результате транспорта хиломикронов пищевые триглицериды доставляются в жи­ровую ткань, а холестерин — в печень. В физиологическом состоянии хиломикроны присутствуют в плазме крови только после приема пищи, содержащей жиры, до 12 ч, но не натощак. В печени холестерин частично превращается в желчные кислоты, которые выделяются с желчью в тонкую кишку, где, выступая в роли детергентов, облегчают всасывание алиментарных жиров. В желчь поступает и некоторое количество неметаболи зированного холестерина.

Эндогенные триглицериды, синтезированные в печени из жир­ных кислот и глицерина, вместе с небольшими количествами этерифицированного холестерина выделяются в кровь в ядре ЛПОНП. Эти липо­протеины образуются в печени, содержат те же апопротеины, что и хиломикроны, и представляют собой короткоживущий (время полужизни 24 ч) промежуточный класс ЛПНП. В капиллярах жировой и мышечной ткани в них, как и в хиломикронах, под действием липопротеинлипазы происходит гидролиз триглицеридов с отщеплением жирных кислот, кото­рые поступают в ткани и используются в них для ресинтеза триглицеридов. В результате этого богатые триглицеридами ЛПОНП аналогично хиломикронам превращаются в богатые этерифицированным холестерином их ремнанты ЛППП. Последние частично катаболизируются печенью путем рецепторопосредованного эндоцитоза с распознаванием апоЕ и апоВ100, частично с помощью печеночной липазы превращаются в Л П Н П в результате удаления из них большей части оставшихся триглицеридов с увеличением относительного содержания эфиров холестерина. При этом части­ца утрачивает большую часть апопротеинов. В итоге ядро новообразовавшегося ЛПНП состоит преимущественно из эфиров холестерина, а обо­лочка содержит только апоВ100 и апоЕ. Поскольку в этих липопротеинах содержится 70 % всего холестерина плазмы крови, их основной функцией является транспорт холестерина внепеченочным клеткам организма.

Катаболизм ЛПНП осуществляется 3 путями: метаболизацией внепе ченочными паренхиматозными клетками (основной путь), системой фагоцитирующих макрофагов или печенью.

Периферические клетки имеют на своей поверхности рецепторы, узнающие апоВ100 и апоЕ. Связавшись с рецептором, ЛПНП поступают внутрь клетки путем эндоцитоза, после чего рецептор отщепляется. Далее в лизосомах из ЛПНП освобождается свободный холестерин, который регулирует скорость собственного синтеза внутри клетки путем ингибиро вания фермента ргадроксирметилглклирилкоэнзимАредуктазы (ГМГ КоАредуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГКоА в ме валоновую кислоту — один из промежуточных продуктов биосинтеза холестерина. Повышение уровня свободного холестерина по механизму обратной связи приводит к подавлению активности ГМГКоАредуктазы и синтеза рецепторов ЛПНП. Координированная регуляция экспрессии рецептора ЛПНП и активности этого фермента обеспечивает гомеостаз обмена холестерина в клетках. Ингибирование ГМГКоАредуктазы с помощью фармакологических препаратов, блокируя эндогенный синтез холестерина, стимулирует экспрессию рецептора ЛПНП, что приводит к снижению уровня холестерина ЛПНП в плазме крови.

Часть ЛПНП метаболизируется клетками системы фагоцитирующих макрофагов, главным образом печени — так называемыми клеткамискевенд жерами (мусорщиками) — благодаря связыванию химически модифицированных ЛПНП, в том числе ацетилированных и окисленных, со специфическими рецепторами. Этот путь предназначен не для обеспечения клеток холестерином, а исключительно для удаления избытка ЛПНП из плазмы крови. Скевенджеры, захватывая ЛПНП, превращаются в так называемые пенистые клетки и играют важную роль в атерогенезе. В пользу опосредованного скевенджеррецепторами пути образования пенистых клеток свидетельствует невозможность обеспечения этого процесса тем относитель­но небольшим количеством нативных ЛПНП, которые поступают в макрофаги за счет связывания с апоВ и апоЕ рецептором.

Избыток холестерина ЛПНП поступает в печень, взаимодействуя со специфическими рецепторами, где используется для образования желчных кислот. В патологических условиях, однако, он запускает механизмы формирования атеросклеротической бляшки в артериальной стенке.

Избыток накопившегося в периферических клетках свободного холестерина удаляют ЛПВП путем связывания со специфическими рецепторами клеточной мембраны, которые узнают апо AI . При перегрузке клетки холестерином экспрессия этого рецептора на мембране увеличивается, однако его освобождение от холестерина в значительной степени зависит от доступ ности ЛПВП. Последние имеют сложное происхождение: липидный компонент включает свободный холестерин и фосфолипиды, освобождающиеся прилиполизе хило микронов и ЛПОНП, и свободный холестерин, поступающий из периферических клеток. Основной апопротеин, апо AI , синтезируется и в печени, и в тонкой кишке. В ЛПВП свободный холестерин этери фицируется с помощью фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы. Нагруженные холестерином ЛПВП частично транспортируют его в печень, где он катаболизируется с образованием желчных кислот, частично передают его ЛПОНП посредством так называемого белка, переносящего эфиры холестерина, в результате чего ЛПОНП превращаются в ЛППП.

Доказана тесная прямая связь развития атеросклероза с содержанием в плазме или сыворотке крови общего холестерина, холестерина ЛПНП и его апоВ и менее тесная — уровня триглицеридов и холестерина ЛПВП. Содержание этих липидов в плазме крови, имеющие клиническое значение, представлено в табл. 16. Указанные пределы являются в определен­ной мере условными, так как риск летальных исходов в популяции с увеличением уровня холестерина возрастает почти линейно. (Аналогичная ситуация имеет место при диагностике артериальной гипертензии). Они ба­зируются на статистическом факте, что при концентрации общего холестерина более 240 мг/дл смертность увеличивается почти в 2 раза по сравнению с показателями при его уровне 200 мг/дл и при более высоких значениях холестерина продолжает резко расти. В эту категорию попадает примерно 25 % взрослого (старше 20 лет) населения США.

При субнормальных величинах общего холестерина (<160 мг/дл) отмечено на первый взгляд парадоксальное повышение общей смертности и даже смертности от ИБС. При детальном анализе материала оказалось, что такой J образный характер зависимости между уровнем холестерина и смертностью не опровергает роли холестерина в развитии атеросклероза. Было замечено, что низкое содержание общего холестерина корре­лирует со смертностью от злокачественных новообразований, хроничес­кого гепатита, цирроза и геморрагического инсульта, то есть может быть следствием этих заболеваний. У умерших этой группы значительно чаще встречались и другие факторы риска ИБС.

Изменения абсолютных и относительных величин общего (то есть суммы свободного и этерифицированного) холестерина и триглицеридов плазмы крови позволяют судить об изменениях содержания тех или иных липо протеинов и определять типы ГЛП (табл. 17). Тесную связь с возникнове­нием атеросклероза имеют типы ПА, II Б и IV и меньшую — III тип. Типи рование ГЛП имеет важное значение для выявления атерогенных вариантов нарушений липидного обмена, установления их причины, оценки прогноза и проведения дифференцированного лечения.

Для оценки фенотипа ГЛП в большинстве случаев достаточно определить

где ХС — холестерин, ОХС — общий холестерин, ТГ — триглицериды. Эта формула базируется на том, что общий холестерин состоит из холестерина ЛПНП, ЛПВП и ЛПОНП, а также на двух допущениях:

1) большинство триглицеридов плазмы крови находится в ЛПОНП;

2) весовое соотношение триглицеридов и холестерина в ЛПОНП составляет 5:1 (молярное — 2,2:1). Она справедлива для всех случаев, когда уровень триглицеридов не превышает 500 мг/дл (5,5 ммоль/л). При более высоком содержании триглицеридов уровень холестерина ЛПНП опреде­ляют с помощью ультрацентрифугирования в специализированных лабораториях. Холестерин ЛПВП определяют после осаждения ЛПОНП и ЛПНП в надосадочной жидкости, содержащей этот класс липопротеинов,

Изредка для типирования липопротеинов необходимо прибегать к более сложным исследованиям. Так, в частности, в случае увеличения содержания холестерина и триглицеридов при подозрении на III тип ГЛП, то есть при повышении содержания ремнантов, необходимо проводить электрофорез плазмы крови, при котором они обнаруживаются в виде широкой р полосы.

Классификация ВОЗ не учитывает двух важных аспектов фенотипирования ГЛП: 1) содержание холестерина ЛПВП, оказывающих защитное действие в отношении развития атеросклероза; 2) уровень апоВ ЛПНП, который может повышаться при неизмененном содержании холестерина

ЛПНП вследствие образования более мелких частиц, обедненных эфира ми холестерина, но потенциально атерогенных.

Независимое от гиперхолестеринемии влияние гипертриглицеридемии на возникновение атеросклероза окончательно не установлено. Оно может быть связано с повышенным содержанием атерогенных ремнантов или сопутствующей гиперкоагуляцией крови.

Необходимо иметь в виду возможность изменения у больного типа ГЛП под влиянием изменения образа жизни и лекарственных препаратов.

ГЛП обусловлена, как правило, генетическими нарушениями обмена липидов в результате: 1) мутации одного гена; 2) полигенной патологии со сложным взаимодействием генетических факторов и факторов среды, в первую очередь диетологических. Так, в различных популяциях всех регионов мира доказана тесная корреляция между уровнем холестерина в плазме или сыворотке крови и распространенностью ИБС, с од­ной стороны, и характером питания, в частности, потреблением жиров, насыщенных жирных кислот и холестерина — с другой. При этом люди, мигрировавшие в страну с более высоким средним уровнем холестерина у коренного населения, постепенно меняют характер питания и приобретают уровень холестерина и частоту ИБС, характерные для населения нового места жительства. С определенными диетологическими факторами связаны, повидимому, и спорадические случаи первичной ГЛП.

Вторичная ГЛП возникает при нарушениях липидного обмена, которые являются следствием нарушения метаболизма других веществ. Основные типы первичной и вторичной атерогенной ГЛП и их краткая характеристика приведены в порядке распространенности в табл. 18 и 19.

При клиническом обследовании больных с ГЛП диагностическое значение имеют:

1) наличие сахарного диабета, гипотиреоза, подагры, заболеваний почек и других возможных причин вторичной ГЛП;

2) отягощенный семейный анамнез в отношении ранней ИБС;

3) характер питания — повышенное потребление жиров, сахара, продуктов с высоким содержанием холестерина;

4) низкий уровень физической активности;

5) прием некоторых лекарственных препаратов, способных вызывать нарушения липидного обмена (см. табл. 19);

6) характерные изменения кожи: липидная дуга роговицы, ксантелазмы век, обусловленные накоплением в их тканях холестерина, и различные варианты ксантом. На ладонях можно увидеть ксантомы складок в виде их желтого окрашивания, а в области ягодиц, коленей и локтей — ксантомы в виде сыпи. Эта разновидность ксантом представляет собой небольшие желтоватые папулы на эритематозном основании и связана с отложением экзогенных триглицеридов в гистиоцитах кожи. Весьма характерны ксантомы сухожилий с излюбленной локализацией в области сухожилий разгибателей кисти, пяточного сухожилия, бугристости большеберцовой кости и локтей. Они обусловлены накоплением эфиров холестерина ЛПНП в макрофагах интерстициальной ткани.

Аккумуляция триглицеридов в клетках системы фагоцитирующих макрофагов может вызывать небольшое увеличение печени и селезенки.

При офтальмоскопии белые сосуды сетчатки на бледном фоне образуют характерную картину lipemia retinalis .

Диагноз ГЛП устанавливают на основании характерных изменений показателей липидного обмена в плазме или сыворотке крови. Поскольку уровни липидов крови подвержены значительным колебаниям в разные дни, при выявлении повышенного уровня общего холестерина в первом анализе для уточнения диагноза необходимо подтверждение результатами второго исследования. Его проводят через 1—3 нед натощак, не менее чем через 12 ч после последнего приема пищи. Оно включает определение содержания общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП и ЛПВП. Молочный вид сыворотки или плазмы крови, взятой более чем через 12 ч голодания, свидетельствует о хиломикронемии ( I или V тип ГЛП).

В некоторых случаях, когда этих показателей недостаточно для типиро вания ГЛП, в специализированных лабораториях липидных центров проводят дополнительные исследования — ультрацентрифугирование плазмы или сыворотки крови, электрофорез липопротеинов, анализ апопротеи нов, исследования ферментов, участвующих в обмене липидов, и рецепторов. Поскольку уровень липидов в плазме крови примерно на 4 % ниже, чем в сыворотке, для получения сопоставимых результатов необходимо постоянно использовать один и тот же объект исследования.

Кроме характеристики тяжести и природы ГЛП следует установить ее причину. Для выявления вторичной ГЛП проводят биохимическое обследование с определением содержания глюкозы в крови, функции почек, печени и по показаниям — щитовидной железы. Для установления характера первичной ГЛП часто необходимо определить наличие и тип ГЛП у кровных родственников больного.

Распространенность ГЛП и ее клиническое значение обусловливают актуальность широкомасштабного обследования населения для ее выявления. Для обследования целесообразно использовать обращение за медицинской помощью по любому поводу, аналогично способу выявления артериальной гипертензии. Целенаправленному выборочному обследованию подлежат лица с высокой вероятностью нарушений липидного обмена и наличием других факторов риска атеросклероза и ИБС. Можно ожидать, что это приведет к выявлению большинства лиц с ГЛП, хотя ни одно из перечисленных показаний для обследования не является специфичным.

Обследованию для выявления ГЛП подлежат следующие категории лиц при наличии у них: 1) прямых родственников, страдающих ГЛП; 2) ксан телазм или ксантом; 3) липидной дуги роговицы (в возрасте до 60 лет); 4) прямых родственников в возрасте до 60 лет, страдающих ИБС; 5) артериальной гипертензии; 6) сахарного диабета; 7) хронических заболеваний почек; 8) ИБС, заболезаний периферических и мозговых сосудов, в том числе после аортокоронарного шунтирования и транслюминальной ангиопластики.

Самой частой причиной повышенного уровня холестерина является обычная, полигенная, гиперхолестеринемия. Она яв­ляется результатом взаимосвязанных нарушений многих генов, включая кодирующие апоЕ и апоВ, а также диетологических и других внешних факторов, и не имеет единой метаболической основы. Ее различная распространенность служит основной причиной вариабельности частоты ГЛП и ИБС в разных странах. Какиелибо клинические и биохимические особенности заболевания отсутствуют. Ксантомы не характерны. Диагноз устанавливают путем исключения других причин легкой или умеренной гипер холестеринемии.

Семейная гиперхолестеринемия проявляется значительным повышением уровня ЛПНП в результате уменьшения синтеза их клеточных рецепторов или образования функционально дефектных рецепторов, не способных связывать или обеспечивать эндоцитоз ЛПНП. Заболевание наследуется по аутосомнодоминантному типу. Различают гомозиготную, более тяжелую, и гетерозиготную, менее тяжелую, формы заболевания.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия, при которой у больного имеется один нормальный и один патологический ген рецептора ЛПНП, является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний и встречается примерно у 1 на 500 человек. У больных, как правило, отмечаются ксантомы сухожилий и преждевременное, на 4м и даже 3м десятилетии жизни, развитие ИБС. Она имеет место у 5 % пере­несших инфаркт миокарда в возрасте до 60 лет. Такие же ранние инфаркты миокарда характерны для родственников больного. Часто встречается атероматозное поражение корня аорты с его стенозом. Ожирение и сахарный диабет не характерны.

Гомозиготная форма заболевания встречается реже — у 1 человека на 1 млн населения. При отсутствии лечения характерно развитие сухожильных ксантом, ИБС, в том числе инфаркта миокарда, и стеноза устья аорты в детском и юношеском возрасте и более высокий, чем при гетерозиготной форме, уровень холестерина — 15—25 ммоль/л. Сходные изменения обнаруживаются у родителей.

Диагноз ставят на основании: 1) значительно повышенных уровней общего холестерина и особенно холестерина ЛПНП, как правило, более 7,8 и 4,9 ммоль/л, что свойственно типу ГЛП НА, изредка ИВ; 2) четкого семейного наследования аналогичного типа ГЛП с высокими уровнями холестерина у значительной части родственников, особенно детского возраста. Эти признаки, а также наличие ксантом сухожилий, отличают семейную гиперхолестеринемию от других причин, вызывающих НА тип ГЛП — полигенной гиперхолестеринемии, семейной комбинированной гиперлипидемии и др.

Семейная комбинированная гиперлипидемия является другой относительно частой причиной повышения уровня холестерина ЛПНП и встречается примерно у 0,5 % населения, в том числе у 15 % перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 60 лет. Обусловлена генетическим нарушением обмена липидов, которое проявляется в каждом по­колении и, возможно, имеет полигенный характер. Точный метаболический дефект неизвестен. Характерна ранняя ИБС у больных и их родственников вследствие увеличения содержания ЛПНП и (или) ЛПОНП при более выраженном повышении уровня апоВ — структурного белкалипоп ротеинов обоих этих классов, вследствие чего липопротеиновые частицы имеют относительно небольшие размеры. Проявляется умеренной гиперхолестеринемией или гипертриглицеридемией либо их сочетанием. Такая вариабельность фенотипа ГЛП — НА, ИВ или IV — обусловлена, вероятно, различной скоростью выведения из кровотока липопротеинов различных классов, образование которых в печени значительно повышено.

Дифференциальнодиагностическим признаком, в отличие от других первичных ГЛП со сходным фенотипом, является разнообразие типов ГЛП у родственников. При типе IIB и отсутствии ксантом сухожилий диагноз семейной комбинированной ГЛП можно с достаточной надежностью ставить и без обследования членов семьи.

Семейная дисбеталипопротеинемия, или III тип ГЛП, яв­ляется генетическим заболеванием, характеризующимся накоплением в крови ЛППП и ремнантов хиломикронов, катаболизм которых нарушен из-за наличия патологического апоЕ. Это приводит к: 1) нарушению свя­зывания этих липопротеинов печенью; 2) уменьшению связывания ЛППП с рецепторами ЛПНП. Хотя заболевание наследуется моногенным путем, для его клинического проявления, что имеет место у 2 % лиц с дефектной изоформой апоЕ, обязательны дополнительные факторы среды или ге­нетические факторы, вызывающие вторичные нарушения липидного обмена — ожирение, сахарный диабет, семейная комбинированная гипер липидемия и др. В результате накапливаются два вида ремнантов с высоким содержанием одновременно триглицеридов и эфиров холестерина.

Патогномоничным клиническим признаком, в отличие от других типов ГЛП, является наличие двух видов ксантом: ладонных полосок и бугристых ксантом размерами от горошины до лимона с излюбленной локализацией в области локтей и коленей. Несмотря на то что содержание холестерина ЛПНП понижено из-за замедленного превращения ЛППП в ЛПНП, характерен тяжелый и ранний атеросклероз с поражением, кроме коронарных артерий, церебральных и периферических. Это обусловлено атерогенностью ЛППП, которые интенсивно захватываются макрофагами. Часто отмечаются также клинические проявления ожирения, сахарного диабета, гипотиреоза.

Диагноз устанавливают на основании: 1) характерных ксантом; 2) значительного и примерно одинаково выраженного повышения уровня триглицеридов и общего холестерина. Она подтверждается при установлении III типа ГЛП, в частности, по наличию большого количества ремнант ных частиц, образующих при электрофорезе липопротеинов широкую р полосу между р и прерлипопротеинами (то есть ЛПНП и ЛПОНП),

Вторичная ГЛП отмечается при некоторых эндокринных заболе­ваниях — сахарном диабете, гипотиреозе, синдроме Иценко—Кушинга, а также подагре, болезнях почек (нефротический синдром, уремия), печени (синдром холестаза), эмоциональных стрессах и злоупотреблении алкоголем (см. табл. 19). ГЛП может иметь также ятрогенное происхождение и вызываться приемом пероральных контрацептивов, тиазидовых диуретиков, радреноблокаторов (преимущественно лишенных внутренней сим патомиметической активности) и глюкокортикостероидов, что важно учитывать при проведении фармакотерапии. При вторичной ГЛП риск воз­никновения атеросклероза обычно меньше, чем при первичной, в связи с меньшей выраженностью ГЛП и ее продолжительностью. В большинстве случаев эффективное лечение основного заболевания или отмена соответствующего лекарственного препарата приводят к коррекции ГЛП.

Снижение уровня холестерина ЛПВП. Механизм незави­симого от других липидных факторов риска и возраста защитного эффекта высоких концентраций холестерина ЛПВП и его основного белка апоА1 при развитии атеросклероза не вполне ясен. Возможно, ЛПВП уменьшают накопление холестерина в сосудистой стенке либо предотвращают образование тромбов на поверхности бляшек. Следует подчеркнуть, что атеросклероз может развиваться при невысоком уровне холестерина ЛПНП, если при этом отмечается низкое содержание холестерина ЛПВП.

Артериальная гипертензия повышает риск возникновения атеросклероза, главным образом коронарного и церебрального, более чем в 2 раза при любом уровне холестерина в крови и независимо от возраста. Курение оказывает несколько меньшее действие. Его влияние, возможно, отчасти связано с сопутствующим повышением уровня фибриногена и снижением содержания холестерина ЛПВП в крови. Этот эффект пропорционален количеству выкуриваемых сигарет и уменьшается с возрастом. Важно отметить, что прекращение курения уже через 1 год приводит к снижению риска ИБС до его уровня у некурящих.

Следует подчеркнуть, что при сочетании курения с гиперхолестери немией и артериальной гипертензией риск возникновения коронарного атеросклероза повышается в 9 раз, что значительно превосходит простое аддитивное действие этих трех факторов риска.

Ожирение, кроме резко выраженного, не является самостоятельным фактором риска, будучи тесно связанным с ГЛП, сахарным диабетом и артериальной гипертензией.

Генетическая предрасположенность. Ее роль как важного фактора риска обусловлена высокой степенью наследуемости уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, различных апопротеинов и клеточных рецепторов к липопротеиновым частицам. Благодаря этому, а также сходному влиянию среды, особенно характера питания и физической активности, в семьях и даже в популяциях целых стран формируются сходные наборы факторов риска и сходная подверженность атеросклерозу и его клиническим проявлениям.

Клиника и диагностика. Клинические признаки атеросклероза связаны с критическим уменьшением кровотока в пораженном сосуде. Наиболее надеж­ным признаком атеросклероза в клинике и при эпидемиологических исследованиях является наличие ИБС, включая аритмии. Менее точным крите­рием служит перенесенный инсульт, поскольку его геморрагический вариант часто связан с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и врожденными аневризмами мозговых сосудов. Реже и обычно позже диагностиру­ются поражение артерий нижних конечностей, почек и расслаивающая аневризма аорты. Поэтому о распространенности атеросклероза в популяции и связанной с ним летальности судят преимущественно по наличию ИБС.

Вторая группа признаков включает клинические проявления ГЛП как частой причины атеросклероза (см. выше).

Среди специальных инструментальных исследований методом выбора, особенно при бессимптомном течении атеросклероза, является ангиография, которая позволяет выявить деформацию и уменьшение просвета сосуда. Современные установки обладают высокой разрешающей способностью и обеспечивают визуализацию артерий диаметром до 0,5 мм. Сужение относительно крупного и доступного для исследования сосуда (например, общей сон­ной артерии) можно определить также неинвазивным путем по изменению скорости и величины кровотока с помощью допплерэхокардиографии.

Рентгенологические признаки кальциноза артерий более характерны для склероза медии, чем для атеросклероза. Изменения артериол сетчатки при исследовании глазного дна также плохо коррелируют с атеросклеротическим поражением крупных и средних артерий. Недостаточно точны и нагрузочные тесты, базирующиеся на оценке патофизиологических или метаболических изменений в тканях, связанных с нарушением их перфу­зии, например, сцинтиграфия миокарда или нагрузочная электрокардио­графия.

Лабораторных методов диагностики собственно атеросклероза пока не существует. Важное значение, однако, имеет лабораторное обследование для выявления наличия и выраженности липидных факторов риска ате­росклероза, диагностики атерогенной ГЛП и установления ее причины (см. выше). Ввиду значимости нарушений липидного обмена в возникно­вении и прогрессировании атеросклероза и его длительного бессимптом­ного течения, такое обследование желательно проводить у всего населе­ния в возрасте старше 20 лет. При обнаружении патологических измене­ний лабораторных показателей, требующих коррекции, в дальнейшем проводят их контроль в динамике гиполипидемического лечения дли оценки его эффективности.

В целом, несмотря на появление в последние годы все более тонких методов исследования, атеросклероз диагностируют, как правило, поздно — при развитии его клинических осложнений.

Лечение атеросклероза включает: 1) устранение модифицируемых факторов риска, в первую очередь атерогенных ГЛП; 2) лечение поздних клинических проявлений и осложнений атеросклероза, в частности ИБС.

Лечение атерогенных ГЛП, Лечение атеросклероза путем коррекции ГЛП основывается на том, что снижение содержания холестерина в крови до субнормального уровня способно вызывать его выход из бляшки в кро­воток и уменьшать стенозирование артерий. Этот эффект наиболее выра­жен улиц более молодого возраста с повышенным содержанием холесте­рина в крови при отсутствии или слабой выраженности других факторов риска. В то же время у лиц старше 55 лет при наличии зрелых и тем более осложненных бляшек неблагоприятное воздействие повышенного уровня холестерина на смертность уступает другим факторам риска, особенно артериальной гипертешии и сахарному диабету, а его снижение дает меньший эффект.

В настоящее время лечение ГЛП проводят в соответствии с рекоменда­циями Европейского общества кардиологов совместно с Обществом по борьбе с атеросклерозом (1994) и Национальной образовательной про­граммы по холестерину США (1993) с учетом степени риска заболеваний сердечнососудистой системы, связанных с атеросклерозом. Приведенные на с. 265 факторы риска влияют на выраженность ГЛП и друг на друга, повышая опасность возникновения этих заболеваний. При наличии одно­го и более факторов риска, а также признаков ИБС и перенесенных операций на сосудах аортокоронарного шунтирования, ТЛАПГЛП требует более настойчивого лечения, то есть показаны ускоренный переход на более жесткую диету и использование медикаментозных препаратов.

Цель лечения ~ свести к минимуму риск заболевания сердечно­сосудистой системы, связанных с атеросклерозом. Лечение предусматривает:

1) выявление и коррекцию сопутствующих модифицируемых факто­ров риска (артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет избы­точная масса тела и сниженный холестерин ЛПВП);

2) определение и коррекцию причин вторичной ГЛП;

3) определение желательного уровня холестерина ЛПНП плазмы крови, к которому следует стремиться;

4) объяснение больному цели лечения и риска, связанного с нелеченой ГЛП;

5) составление гиполипидемической диеты и контроль за ее соблюдением;

6) при неэффективности диетотерапии — присоединение медикамен­тозной терапии. При этом учитывают риск ИБС, возраст больного, со­стояние его сердечнососудистой системы и тип ГЛП, с одной стороны, и побочные действия фармакологических препаратов, которые необхо­димо принимать длительно, практически пожизненно, — с другой.

Стратификация больных. В соответствии со стратификацией больных в зависимости от уровня общего холестерина в плазме крови (см. табл. 16) рекомендуют следующую тактику (схема 8). При наличии показаний к определению триглицеридов и холестерина ЛПНП это исследование повторяют 2—3 раза после голодания в течение не менее 12 ч с интервалом 18 нед. Для принятия решения учитывают средние величины показателей. Тактика в зависимости от полученных результатов представлена на схеме 9. Задачейминимум лечения является снижение холестерина

2 факторов риска и менее 130 мг/дл (3,4 ммоль/л) при их наличии. Этим величинам примерно соответствуют уровни общего холестерина 240 и 200 мг/дл (6,2 и 5,2 ммоль/л), определение которого дешевле, проще и может проводиться натощак. Если стремиться к регрессии атеросклероза, которая отчасти возможна, эти уровни должны быть значительно ниже соответственно менее 100 и 150 мг/дл (2,6 и 3,9 ммоль/л).

Лечение начинают с диетотерапии, которой может быть до­статочно для нормализации липидного обмена, в особенности при ГЛП вследствие неправильного питания или ожирения. Диета может давать определенный эффект даже при наследственных ГЛП, а если необходимо прибегнуть к медикаментозной коррекции, то ее надо проводить в дополнение к диетотерапии, а не вместо нее. Очень важно объяснить больному, что необходимо изменение питания в течение длительного времени.

Используют диету с модифицированным соотношением ж и р о в , то есть с меньшим содержанием как жиров в целом, так и насыщенных жирных кислот и холестерина и с большим содержанием полиненасыщенных жиров. Количество белков не меняется (1020 % энергетической ценности рациона), а углеводов — несколько увеличивается (до 5060 % энергетической ценности рациона) за счет сложных волокон, клетчатки, что компенсирует уменьшение потребления жиров. Энергетическая ценность рациона должна быть достаточной для достижения и поддержания оптимальной массы тела.

Модификацию диеты осуществляют в два этапа. Диета № 1 предус­матривает уменьшение потребления жиров менее 30 % общей энергетической ценности, в том числе насыщенных жирных кислот — менее 10 %, и холестерина — менее 300 мг в сутки.

В то же время в рационе населения Москвы, по данным ВКНЦ АМН СССР (1989 г.), на долю жиров приходится в среднем 40 % энергетической ценности рациона, в том числе насыщенных жирных кислот — 17 %, а суточное потребление холестерина составляет 450550 мг.

Уменьшение потребления жиров направлено на ограниче­ние поступления насыщенных жирных кислот и общей энергетической ценности рациона, что способствует снижению массы тела у больных с ожирением. Из мясных продуктов, суточное потребление которых ограничивается 200 г, рекомендуют постную говядину или телятину, курицу или индейку без кожи. При кулинарной обработке следует избегать жарения. Нежелательны колбаса, сосиски, а также сметана, сыры, мороже­ное, которые содержат много скрытых жиров. Цельное молоко заменяют снятым, желательно 1 %.

Полиненасыщенными жирными кислотами частично за­меняют насыщенные, однако во избежание прибавки массы тела их удельный вес не должен превышать 10 % энергетической ценности рациона. Существуют две основные категории таких кислот омега6 иомега3. Основная жирная кислота категории омега6 линолевая — содержится в растительных маслах — подсолнечном, кукурузном, соевом, потребление которых вместо животных жиров приводит к снижению холестерина в плазме. Источником жирных кислот категории омега3 — эйкозапентаеновой и докозагексаеновой — является рыбий жир. Установлено, что их использование в больших количествах снижает уровень триглицеридов, но эффект в отношении холестерина ЛПНП окончательно не доказан. Регулярное потребление рыбы, однако, достоверно уменьшает риск ИБС. Рыба может служить полезной заменой мяса, богатого насыщенными жирными кислотами. Имеются данные, что потребление в среднем 30 г рыбы в день, или 2 рыбных дня в неделю, снижает смертность от ИБС до 50 %.

Мононенасыщенные жирные кислоты, в частности, оле­иновая, должны составлять 10—15 % энергетической ценности рациона. Они в изобилии содержатся в оливковом и подсолнечном масле, входят в состав животных жиров. Достаточное их количество вызывает такое же снижение уровня холестерина ЛПНП, как линолевая кислота.

Ограничение холестерина в пище достигается уменьшением потребления яичных желтков до 2 в неделю, включая расход на кондитерские изделия (1 желток содержит в среднем 250 мг холестерина), а также мяса и молочных продуктов, содержащих сливочный жир (сыр, сметана, майонез и др.). Необходимо исключить субпродукты — мозги (в 100 г 2300 мг холестерина), почки (805 мг), печень (438 мг). Много холестерина содержится в рыбной икре (до 300 мг в 1 чайной ложке).

Необходимо включать в рацион 1525 г водорастворимых растительных волокон — пектинов и клейковины. Они содержатся в овсяных хлопьях, бобовых, а также в черной смородине, свекле, яблоках и способствуют снижению холестерина ЛПНП на 10—15 % за счет усиления выделения желчных кислот с калом и уменьшения всасывания жиров пищи. Достаточное количество водорастворимой клетчатки организм получает при употреблении 1/2 стакана сухих овсяных хлопьев, или 1 стакана бобовых, или 500 г яблок, свеклы, капусты, моркови.

Допускается употребление хлеба, злаков, риса, картофеля с учетом их довольно высокой энергетической ценности. Употребление в умеренных количествах алкоголя не является пагубным, хотя и может вызывать небольшое повышение уровня триглицеридов. При этом часто увеличивается содержание холестерина ЛПВП. Это, однако, не значит, что алкоголь рекомендуют употреблять для профилактики ИБС.

Результаты диетотерапии оценивают через 4—6 нед и затем спустя 3 мес. Если желательные уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП не достигнуты, рекомендуют еще раз пересмотреть рацион в целях выявления явных и скрытых источников насыщенных жирных кислот и холестерина.

При отсутствии эффекта через 3 мес переходят на диету № 2, в которой содержание этих веществ сведено до минимума, совместимого с понятием о вкусной пище. Очень полезна консультация врачадиетолога.

Диета № 2 предусматривает снижение потребления жира до 25 %, а насыщенных жирных кислот менее 10 % общей энергетической ценности, холестерина — менее 200 мг в сутки, то есть до 1 желтка в неделю и менее и ограничение употребления мяса до 170 г в сутки. Снижение содержания липидов в плазме крови обычно происходит в течение 3 мес, но даже при отсутствии положительного эффекта необходимо придерживаться строгой диеты по крайней мере в течение 6 мес, прежде чем ставить вопрос о назначении медикаментозной терапии. Этот срок может быть сокращен для больных со значительной ГЛП и наличием ИБС.

При гипертриглицеридемии рекомендуют ограничение потреб

сы тела и повышение физической активности.

Физические упражнения позволяют снизить содержание три­глицеридов и холестерина ЛПНП и повысить уровень холестерина ЛПВП и активность липопротеинлипазы. Их положительная динамика наблюда­ется через 2 мес при условии регулярных занятий не менее 3 раз в неделю по 30 мин.

Лекарственная терапия показана при отсутствии эффекта от диеты № 2, снижения массы тела и физических тренировок, когда уровень холестерина ЛПНП > 190 мг/дл (4,9 ммоль/л) у больных без ИБС или 2 факторов риска. У больных ИБС или имеющих 2 фактора риска и более, одним из которых может быть мужской пол, начинать медикаментозное лечение следует при уровне этого показателя > 160 мг/дл (> 4,1 ммоль/л). Цели лекарственной терапии аналогичны диетотерапии — снижение содержания холестерина ЛПНП у больных этих двух категорий соответственно ниже 160 и 130 мг/дл (4,1 и 3,4 ммоль/л), причем желательно добиваться уменьшения его уровня значительно ниже минимально рекомендованного.

Характеристика основных гиполипидемических препаратов представ

JlCtia H шил. ZU .

Гиполипидемическими препаратами I ряда являются секвестранты желчных кислот (холестирамин, холестипол), никотиновая кислота и новый класс препаратов — ингибиторы ГМГКоАредуктазы (ловастатин и др.). Доказаны безопасность их длительного применения и эффективность в отношении снижения холестерина и риска ИБС.

К препаратам II ряда относятся фибраты (клофибрат, гемфиброзил и др.) и пробукол. Секвестранты желчных кислот, ловастатин и пробукол эффективны преимущественно в отношении холестерина ЛПНП, а никотиновая кислота и фибраты действуют в основном на липопротеины, богатые триглицеридами. Эффективность терапии оценивают по изменению уровня холестерина ЛПНП, а также общего холестерина и триглицеридов через 4—6 нед и повторно через 3 мес. При недостаточном эффекте назначают другой препарат или комбинацию лекарственных средств.

Секвестранты желчных кислот представляют собой нера­створимые невсасываемые ионообменные смолы, которые связывают желчные кислоты в кишечнике и прерывают их кишечнопеченочную ре­циркуляцию. Это приводит к увеличению расходования холестерина на синтез желчных кислот и, тем самым, к возрастанию рецепторопосредованного поступления ЛПНП в печень и снижению их содержания в jfnoRH R пятте слдгярт1 отмрчяртся кттмпенсятппнпе ттплышрнир vnnRHo тпмг

лицеридов и ЛПОНП, в связи с чем при выраженной гипертриглицеридемии секвестранты противопоказаны.

Представляют собой порошкообразное вещество, которое разводят жидкостью и принимают 2 раза в сутки во время еды или за 30 мин до или после еды. Во избежание выраженных побочных эффектов со стороны пищеварительного канала (см. табл. 20) лечение начинают с малых доз (холестирамин по 4 г 2 раза в сутки) и постепенно их повышают. При сопутствующей умеренной триглицеридемии назначают в комбинации с никотиновой кислотой или гемфиброзилом.

Никотиновая кислота оказываетгиполипидемическоедействие преимущественно в отношении триглицеридов за счет: 1) уменьшения мобилизации свободных жирных кислот из жировой ткани; 2) торможе­ния выделения ЛПОНП из печени в кровь. Она также повышает уровень холестерина ЛПВП. Переносимость никотиновой кислоты значительно ограничена в связи с тяжелыми побочными эффектами, опосредуемыми простагландинами (см. табл. 20). Поэтому лечение начинают с очень малых доз — по 100 мг 2 раза в сутки с еженедельным повышением дозы примерно на 300 мг. Приливы и другие побочные эффекты можно умень­шить с помощью антипростагландиновых средств, в частности ацетилсалициловой кислоты. Гиполипидемическое действие оказывают только большие дозы — не менее 1,5—2 г в сутки. При невозможности их приема из-за плохой переносимости никотиновую кислоту сочетают с другими препаратами.

Ингибиторы ГМГКоАредуктазы — статины (ловастатинмевакор, симвастатинзокор, правастатин, серивастатинлипобай и др.) представляют собой новый класс высокоэффективных гиполипидемических препаратов, которые вызывают уменьшение синтеза свободного холестерина в клетках паренхиматозных органов и, как следствие, усиление поступления в них холестерина ЛПНП из крови. Могут также снижать уровень триглицеридов. Ловастатин (мевакор) назначают по 20 мг 1 раз в сутки во время ужина, при необходимости увеличивая дозу до 20—40 мг 2 раза в сутки. Побочные эффекты обычно незначительны и преходящи (см. табл. 20), однако при лечении необходимо следить за показателями функции печени (возможно повышение уровня трансаминаз). Используют у больных с тяжелой ГЛП и высоким риском ИБС

Фибраты, активируя липопротеинлипазу, усиливают липолиз ЛПОНП и тем самым снижают содержание триглицеридов в крови. Кроме того, они увеличивают выделение холестерина и желчных кислот с желчью и уменьшают секрецию ЛПОНП из печени в кровь. Первый представитель этой группы клофибрат (мисклерон, атромид) в настоящее время не используют. Согласно результатам представительного европейского исследования он, не влияя на смертность от ИБС, существенно повышал смертность от внесердечных причин, главным образом связанных с желчнокаменной болезнью (Report from the Committee of Principal Investigators: A cooperative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate, 1978).

В отличие от клофибрата, гемфиброзил (лопид) значительно снижает риск возникновения ИБС и ее осложнений, не влияя на смертность в целом. Хотя и в меньшей степени, чем клофибрат, он все же способствует образованию желчных конкрементов, может вызывать диспепсический синдром и нарушение функции печени (см. табл. 20). Назначают препарат по 600 мг 2 раза в сутки во время еды. Более выраженным эффектом обладают новые препараты — безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат (липанор).

Пробукол относится к препаратам резерва. Способствует клиренсу холестерина ЛПНП из крови главным образом в желчь без изменения уровня триглицеридов. Неблагоприятным является снижение холестерина ЛПВП. Благодаря своим антиоксидантным свойствам обладает также независимой от гиполипидемического эффекта антиатерогенной активностью, так как окисленные ЛПНП легче захватываются клеткамискевенджерами артериальной стенки. Серьезные побочные эффекты связаны с удлинением интервала Q — Г. Назначают по 500 мг 2 раза в сутки во время еды больным с гиперхолестеринемией, которые не переносят другие препараты, или в комбинации с секвестрантами желчных кислот при тяжелой ГЛП.

При недостаточном эффекте монотерапии применяют комбинации препаратов с различным механизмом действия, например, холестирамин и никотиновую кислоту, или фибрат, или статин. Из-за высокого риска развития миозита с миоглобинурией и острой почечной недостаточностью противопоказано сочетание ингибитора ГМГКоАредуктазы с фибратами и нежелательно их сочетание с никотиновой кислотой. Если и это не дает эффекта, что часто наблюдается при семейной гиперхолестеринемии, или медикаментозная терапия плохо переносится больным, прибегают к экстракорпоральному удалению липопротеинов и хирургическому лечению. Используют плазмаферез и более дей­ственные избирательные эфферентные методы — иммуносорбцию с помощью фиксированных на сефарозе бараньих антител против ЛПНП ( W . Stoffel и соавт., 1981) и гемосорбцию на колонках с декстрансульфат целлюлозой, также селективно связывающей ЛПНП ( Y . Homma и соавт., 1987). Процедурь повторяют еженедельно или 1 раз в 2 нед.

Хирургическое выключение дистальной трети или 2 м подвздошной кишки путем анастомозирования ее проксимального конца с толстой кишкой приводит к 4кратному увеличению экскреции желчных кислот и тем самым — катаболизма холестерина ЛПНП ( T . Miettinen , M . Lempinen , 1977). При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии прибегают к IIA Секвестранг желчных кислот, или ингибитор ГМГКоАредуктазы, или фибрат ИВ Секвестранг желчных кислот + фибрат или никотиновая кислота, или ингибитор

ГМГКоАредуктазы + никотиновая кислота (осторожно!)
III Ингибитор ГМГКоАредуктазы или фибрат

IV , V Никотиновая кислота или фибрат

трансплантации печени, что устраняет дефицит печеночных рецепторов к ЛПНП ( T . Starzl и соавт., 1984).

Необходимо подчеркнуть, однако, что четкая связь эффекта того или иного препарата с типом ГЛП отсутствует, вследствие чего лечение в известной мере носит эмпирический характер.

При преимущественном повышении уровня холестерина ЛПНП, на­пример, при полигенной гиперхолестеринемии, медикаментозное лече­ние обычно начинают с назначения секвестрантов желчных кислот, а при триглицеридемии — никотиновой кислоты. Препаратами резерва яв­ляются соответственно ингибиторы ГМГКоАредуктазы и фибраты.

При гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии назначают ком­бинацию из секвестранта и второго препарата или изредка трех препара­тов (холестирамин, ловастатин и никотиновая кислота). При отсутствии эффекта прибегают к аферезу или шунтированию подвздошной кишки с последующим назначением ловастатина. Гомозиготная форма поддается лечению только аферезом ЛПНП. При семейной комбинированной гиперлипидемии применяют никотиновую кислоту, или фибрат, или статин в качестве монотерапии, либо их комбинацию с секвестрантами.

Эффективность лечения ГЛП при коронарном атеросклерозе в отно­шении уменьшения заболевааемости и смертности (ИБС) к настоящему времени четко доказана.

В 1978—1988 гг . были опубликованы результаты 6 крупномасштабных исследований по первичной (Report from the Committee of Principal Investigators: A cooperative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate, 1978; L.Hjermann и соавт .: Report from the Oslo Study Group, 1981; Lipid research clinics program: the Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results, 1984; M.Frick и соавт .: Helsinki Heart Study, 1987) и вторичной (P.Canner и соавт ., 1986; L.Carlson, G.Rosenhamer: Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study, 1988) про филактике ИБС с помощью гиполипидемической терапии . Как показал анализ сводных данных, снижение сывороточных уровней общего холес­терина и триглицеридов в среднем на 12 и 19 %, или на 0,8 и 0,4 ммоль/л соответственно, сопровождалось уменьшением заболеваемости ИБС на 29 % ( D . Bilheimer , 1988). Большинство исследований свидетельствует о сниже­нии смертности от ИБС (на 12—36 %), а некоторые — о снижении и общей смертности (на 11—26 %). Таким образом, относительно небольшие сдвиги в уровнях сывороточных липидов, которые удается получить с помощью

лекарственной или диетотерапии, могут снизить заболеваемость ИБС (а поэтому и смертность) почти на 1/3 в течение 5—6 лет.

Ряд многоцентровых исследований с использованием коронарографии в динамике продемонстрировали замедление прогрессирования стенозирующего атеросклероза коронарных артерий сердца при 24летнем наблюдении больных ИБС с исходно повышенным уровнем холестерина в крови, принимавших холестипол, никотиновую кислоту и ловастатин, по сравнению с пациентами, не получавшими гиполипидемическую терапию или принимавшими плацебо ( Familial Atherosclerosis Treatment Study FATS , G . Brown и соавт., 1990; The Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study CLAS , L . Cashin Hemphill и соавт., 1990, и др.).

Применение ацетилсалициловой кислоты (аспирина) в об­щепринятых профилактических дозах направлено на блокирование участия тромбоцитов в атерогенезе. Эффективность ацетилсалициловой кислоты как антиатеросклеротического препарата в отношении уменьшения смертности пока убедительно не доказана.

II . Лечение поздних клинических проявлений и осложнений атеросклероза, в частности ИБС, подробно описано в главе 9. Что касается воздействия используемых в этих целях препаратов на процесс атерогенеза, то следует отметить указания на способность блокаторов кальциевых каналов, особенно нифедипина (коринфара) предотвращать образование новых бляшек при отсутствии, однако, влияния на выживаемость в целом. Получены предварительные экспериментальные данные об антиатеросклеротическом эффекте ингибитора АПФ каптоприла ( A . Fleckenstein и соавт., 1989).

Профилактика атеросклероза заключается в:

1) выявлении отдельных лиц, наиболее угрожаемых в отношении ГЛП и раннего атеросклероза, определение имеющихся у них факторов риска и их модификация. Она включает активное лечение артериальной гипертензии и сахарного диабета, нормализацию массы тела и физической активности, а также, по показаниям, терапию ГЛП;

2) широкое информирование всего населения о пищевых источниках холестерина и насыщенных жирных кислот, вреде курения и ожирения, важности оздоровления образа жизни.

Эффективность такой профилактики в масштабах страны доказывает опыт США, где с 1968 г. достигнуто снижение смертности населения от сердечнососудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, на 30 %. Одна из причин этого произошедшее за период с I960 по 1980 гг. уменьшение содержания холестерина в крови на 0,6—0,8 ммоль/л, что отражает, повидимому, изменение диетологических привычек ( National Center for Health Statistics : National Heart and Blood Institute Collaborative Lipid Group , 1987). Сокращение смертности обусловлено не только повышением выживаемости, но и снижением частоты возникновения ИБС.

.